In Silico perspective on Psychedelic Studies Characterization of the interaction between small molecules and 5-HT2AR.

Abstract

Psicadélicos, anteriormente vistos como um problema central na “Guerra às Drogas”, são atualmente muito referenciados entre as comunidades científica e médica. A mudança de perspetiva inerente à classificação, ao uso e à regulamentação destes compostos requer dados recentes e mais quantitativos, por forma a tratar estas drogas com uma fundação baseada no conhecimento científico. Com isto, ao longo dos últimos anos, tem-se vindo a implementar novas técnicas, desde estudos farmacodinâmicos a estudos de imagiologia exploratórios, na investigação dos mecanismos e efeitos destes compostos. Avançando o nível de sensibilidade, métodos computacionais revolucionaram tanto o entendimento de fármacos existentes, como o desenvolvimento de novos sintéticos. Com isto, ao aplicar metodologia in silico ao estudo de enteogéneos, uma nova e importante perspetiva é adicionada a esta discussão. Nesta tese é salientado o possível uso de psicadélicos como novos vetores terapêuticos no tratamento de doenças neurológicas, ou na mitigação dos seus sintomas. Primeiro, ao rever a química destes compostos é notória a sua semelhança com a molécula de serotonina (5-HT). Isto leva à revisão dos recetores serotonérgicos (5-HTR), considerados como o principal tradutor na resposta psicadélica. Para além disso, desequilíbrios no sistema humano de serotonina serão relacionados com problemas neuropsiquiátricos, por forma a obter um sentido prático no possível efeito destas drogas, ou seus análogos, na terapia supramencionada. Paralelamente, alguns métodos computacionais, como Modelação por Homologia ou “Docking” Molecular, serão revistas, mostrando a sua importância no auxílio do desenvolvimento de novos fármacos. Por último são apresentadas as fundações para a criação de um modelo baseado em “Machine-Learning”, com o objetivo de prever o estado de ativação do recetor 5-HT2A, sustentado pela previsão de valores de RMSD. Esta previsão é baseada em características físicas que podem auxiliar na caracterização físico-química dos bolsos hidrofóbicos em estudo. Este novo modelo poderá ajudar no desenvolvimento de novos compostos baseados na estrutura psicadélica, com menores custos e maior segurança, bem como um melhor entendimento do agonismo apresentado por estas substâncias na ligação com o recetor 5-HT2A.

Psychedelics, once seen as a drug enforcement issue, are now receiving a lot of attention by the scientific and medical community. The mind shift regarding the classification, use and regulamentation of these compounds requires more quantitative and recent data, in order to deal with these drugs with a knowledge-based foundation. With this, in the last years, novel research has used a variety of techniques, ranging from in vitro pharmacodynamic assays to exploratory imaging studies in clinical trials, to study the mechanism and action of these intricate compounds. Further advancing the level of sensitivity, computational methods have revolutionized both the understanding of existing pharmaceuticals as the design and development of new ones. With this, applying in silico methodology to the study of entheogens would add a different and important perspective to this discussion. In this thesis it is highlighted the hypothesized use of psychedelics as therapeutic vectors for the treatment of some neurological disorders, or the mitigation of their symptoms. First, by reviewing the basic chemistry of these compounds it is possible to notice their resemblance with serotonin. This leads to the review of serotonin family receptors (5-HTR), thought to be the main “gates” in the psychedelic response. Next, malfunctions in the serotonergic human system will be associated with neurological disorders, to get a practical sense on how these drugs, or their analogues, might build the next line of therapeutics. Parallelly, some computational methods, such as Homology Modelling and Molecular Docking, will be reviewed, showing how they might aid in the drug development pipeline. Lastly it presents the foundations of a novel Machine Learning-based model, used to predict the activeness state of 5-HT2A receptor, based on the predicted RMSD value. The prediction is based on physical features that can help on physical characterization of the studied binding pockets. This new model would assist in the development of novel compounds based on the psychedelic structure, with diminished costs and highest safety, and a better understanding on the agonism of these substances with 5-HT2A receptor.