The Epigenomics of Pituitary Tumours: Pathogenesis and Clinical Implications

Abstract

Introduction: Pituitary tumours account for ~15% of intracranial tumours and may present with an heterogeneous clinical picture, including manifestations arising from excessive hormone production or compression/invasion of adjacent structures. Although some genetic mutations have been associated with pituitary tumourigenesis, increasing evidence suggests that epigenetic alterations – DNA methylation, histone modifications, miRNAs and lncRNAs – are associated with development of these tumours. The aim of this article is to review the scientific evidence of the epigenomics of pituitary tumours and their biological and clinical implications.Methods: A literature search was performed in PubMed and Embase in June. MeSH terms ("pituitary tumours”, "epigenomics", "DNA methylation", "histone modifications" and "miRNA") and its Emtree synonyms were used with no restrictions on language, publication type, or date. Results: Several epigenetic alterations have been described in pituitary tumours, and tumour size, invasiveness, treatment response and hormone secretion have been linked to specific epigenetic modifications. DNA methyltransferases 1 and 3A (DNMT1 and DNMT3A) overexpression is associated with larger size and invasive behaviour, as is the upregulation of high-mobility group A (HMGA). Decreased expression of somatostatin receptor 2 (SSTR2) correlates with resistance to somatostatin analogue treatment. Non-functioning pituitary adenomas (NFPAs) overall show higher rates of methylation that could be the explanation for the lack of hormone production. GNAS gene is associated with somatotroph tumourigenesis, both through genetic and epigenetic mechanisms. Various studies have suggested the use of these epigenetic alterations in the diagnosis and prognosis of pituitary tumours. New drugs (e.g. Azacytidine, Decitabine, Suberoylanilide Hydroxamic Acid (SAHA), Trichostatin A and Zebularine) have also been developed to reverse epigenetic abnormalities, with promising results.Conclusion: Specific epigenetic alterations have been associated with clinical characteristics and tumour behaviour. Various alterations have been proposed as tumour markers and new drugs have been developed to reverse these epigenetic modifications, with promising results. This evidence suggests that the incorporation of epigenetic information in tumour workups can assist clinical approach and predict prognosis.

Introdução: Os tumores da hipófise representam ~15% dos tumores primários intracranianos com manifestações clinicas heterogéneas , incluindo manifestações resultantes de produção hormonal excessiva ou compressão/invasão de estruturas vizinhas. Apesar de algumas mutações genéticas terem sido associadas com a patogénese dos tumores hipofisários, evidência crescente sugere que alterações epigenéticas - metilação do DNA, modificação das histonas, mRNAs e lncRNAs - estão associadas ao desenvolvimento destes tumores. O objetivo deste artigo é rever a produção científica sobre a epigenómica dos tumores hipofisários em função do seu comportamento biológico e as suas implicações clínicas.Métodos: Foi realizada uma revisão da literatura existente nos motores de busca PubMed e Embase em Junho de 2020. Foi usada a terminologia MeSH e Emtree sem restrições quanto à lingua, tipo ou data de publicação.Resultados: Diversas alterações epigenéticas foram descritas em tumores hipofisários e carateristicas tumorais como diâmetro, invasividade, resposta ao tratamento e secreção hormonal foram relacionada com modificações epigenéticas especificas. A sobre-expressão de DNMT1 e DNMT3A está associada a maior diâmetro e comportamento mais invasivo, assim como a sobre-expressão de HMGA. A diminuição da expressão de SSTR2 correlaciona-se com resistência ao tratamento com análogos da somatostatina. Tumores não funcionantes apresentam maiores taxas de metilação que podem explicar a ausência de produção hormonal. O gene GNAS está associado com a tumorigénese dos somatotrofos, tanto por mecanismos genéticos como epigenéticos. Vários estudos têm sugerido o uso destas alterações epigenéticas no diagnóstico e prognóstico de tumores hipofisários. Novos fármacos (e.g. Azacytidine, Decitabine, SAHA, Trichostatin A e Zebularine) têm sido desenvolvidos com o objetivo de reverter estes padrões epigenéticos, com resultados promissores.Conclusão: Alterações epigenéticas especificas foram têm sido associadas a manifestações clinicas e comportamentos específicos dos tumores hipofisários. Diversas alterações foram propostas como marcadores tumorais e novos fármacos têm vindo a ser desenvolvidos de forma a reverter estas modificações epigenéticas, com resultados promissores. Esta evidência sugere que a incorporação de um rastreio de alterações epigenéticas no estudo dos tumores pode auxiliar a abordagem clínica, a seleção do tratamento mais eficaz e a previsão prognóstica.