Sex-dependent changes in brain microstructures organization and neurochemical profile in Tsc2 mouse model

Abstract

O Complexo de Esclerose Tuberosa (CET) é uma doença hereditária, resultado de uma mutação num ou ambos os genes Tsc1 e Tsc2. Clinicamente, as manifestações incluem tumores benignos em diversos órgãos, como a pele, o cérebro e os rins. Esta doença apresenta elevada comorbidade com outros distúrbios, conhecidos como distúrbios neuropsiquiátricos associados ao CET (TAND), que incluem hiperatividade, agressão, transtornos do espectro do autismo (TEA) e deficiências intelectuais.A imagem por tensor de difusão (DTI) é uma técnica de ressonância magnética (MRI) que quantifica o movimento anisotrópico de moléculas de água, oferecendo informação estrutural relevante sobre o tecido cerebral. Outras técnicas, nomeadamente a imagem por amostra q generalizada (GQI), que quantifica anisotropia foi também aplicada nesta tese. Para além disto, a espectroscopia de protões por ressonância magnética (1H-MRS) foi utlizada para investigar o perfil neuroquímico cerebral do modelo de murganho Tsc2+/-.No presente estudo, observámos no córtex pré-frontal uma redução da anisotropia fracional (AF) em murganhos machos Tsc2+/-, acompanhada de um aumento na difusividade axial (DA) e difusividade média (DM) na amígdala. No sentido oposto, em fêmeas Tsc2+/- mostraram um aumento de AF e DA cortical. Relativamente aos dados de 1H-MRS, machos transgénicos apresentaram menores níveis de alanina (Ala) e glutationa (GSH) corticais, enquanto em fêmeas transgénicas, foi detetada uma sub-regulação em níveis de ácido gama-aminobutírico (GABA). No hipocampo, murganhos machos Tsc2+/- apresentaram níveis mais elevados de lactato, taurina e inositol. Os nossos resultados levam-nos a assumir que a organização estrutural do cérebro e o perfil neuroquímico do modelo de murganho Tsc2+/- é dependente do sexo. Para além disto, os resultados estão de acordo com o viés masculino nos distúrbios do espetro do autismo. Esta investigação ajuda um melhor entendimento dos efeitos neuronais deste distúrbio, e potencialmente auxilia o desenvolvimento de terapêuticas.

Tuberous sclerosis complex (TSC) is a hereditary disorder, resulting from a mutation in either Tsc1 or Tsc2. This disorder is characterized by benign tumours in several organ systems, such as the skin, brain and kidneys. TSC individuals also present high comorbidity with other disorders, often referred to as TSC-associated neuropsychiatric disorders (TAND), which include hyperactivity, aggression, autism spectrum disorders (ASD), epilepsy and intellectual impairments. Diffusion tensor imaging (DTI) is an MRI-based technique that quantifies the anisotropic movement of water molecules, providing relevant structural information in the brain tissue. Other techniques, namely generalized q-sampling imaging (GQI), that quantify anisotropy was also used in this thesis. Moreover, proton magnetic resonance spectroscopy (1H-MRS) was performed to investigate neurochemical profile of Tsc2+/- mouse model.Here, we observed that in prefrontal cortex there is a reduction of fractional anisotropy (FA) in male Tsc2+/- mice, together with an increase in axial diffusion (AD) and mean diffusivity (MD) in the amygdala. On the other hand, female Tsc2+/- mice displayed augmentation of cortical FA and AD. Concerning 1H-MRS data, we found that transgenic males exhibited lower levels of cortical alanine (Ala) and glutathione (GSH), while in transgenic females, detected a down-regulation of gamma-amino butyric acid (GABA) levels were detected. In the hippocampus, male Tsc2+/- mice showed higher lactate, taurine, and inositol levels, without changes in females.Our results lead us to postulate that brain structural organization and neurochemical profile of Tsc2+/- mouse model are sex-dependent. Furthermore, our results agree with the male bias described in autism spectrum disorders. This work may contribute to better understand the neural effects of Tsc2+/- disorder and potential therapeutic targets, and therefore possibly aid the development of therapeutic approaches.