Modelos de compensação funcional precoce na função executiva na doença de huntington

Abstract

A Doença de Huntington surge como um modelo útil para o estudo de mecanismos compensatórios em doenças neurodegenerativas, dado tratar-se de uma doença monogénica, com penetrância completa e cujos portadores podem ser testados e acompanhados anos antes do diagnóstico clínico. A existência de alterações estruturais, acompanhadas de alterações da atividade cerebral, na presença de uma performance comportamental intacta pressupõem a existência de potencial de compensação. Dada a escassez de literatura com critérios operacionalizados de compensação, propusemos a realização de um estudo com o objetivo de verificar a existência de uma relação em U invertido (relação polinomial quadrática) de atividade e performance, e explorar a existência de alterações do controlo executivo em participantes pré-sintomáticos.Deste modo, estudámos 16 controlos, 14 portadores sem sintomas e 9 portadores sintomáticos com o objetivo de investigar o efeito modulatório destas variáveis através de um estudo transversal de atividade em ressonância magnética funcional, usando uma abordagem baseada em regiões de interesse. Para tal, recorremos a uma nova tarefa ecológica que a priori, com cargas executivas crescentes, tinha mostrado diferenças entre participantes controlos e pré-sintomáticos, captando um limite teórico para os mecanismos compensatórios neste grupo.A análise desses dados comportamentais permitiu a seleção de medidas de performance e de atividade, com vista à posterior construção das regressões polinomiais quadráticas em questão. Relativamente aos resultados comportamentais, a análise revelou diferenças significativas no tempo de execução da tarefa entre participantes sintomáticos e os restantes grupos, para todos os graus de dificuldade. No entanto, contrariamente ao expectado, apenas os erros na tarefa de menor dificuldade, permitiram distinguir controlos de pré-sintomáticos.Indiciando compensação, obtivemos uma relação significativa quadrática, de concavidade orientada para baixo, de performance e atividade. Adicionalmente, e em linha com o modelo teórico adotado, a diminuição da performance antecedeu a diminuição da atividade cerebral, que revelou padrões quadráticos significativos corrigidos em 5 de 11 regiões definidas a priori. Entre essas regiões, incluem-se o lobo parietal superior direito, giro frontal médio, bilateralmente, e o giro frontal inferior direito. Porém, o córtex pré-frontal dorsolateral direito, área extensivamente definida como compensatória na literatura, não mostrou diferenças significativas. O pico da atividade cerebral ocorreu em média a 3,6 anos do início dos sintomas clínicos, suportando uma afeção do controlo executivo ainda em estádio pré-clínico. Tal como descrito em outros estudos, replicámos o achado de um córtex direito mais resiliente, origem de 4 das 5 regiões compensatórias, consistente com um viés esquerdo nesta patologia.Tendo em mente as limitações abordadas e as soluções apresentadas para melhorar o desenho experimental de estudos futuros, estes achados refletem um possível papel compensatório destas áreas, tornando-as num futuro alvo de intervenções terapêuticas.

Huntington's Disease prevails as a useful model for the study of compensatory mechanisms across neurodegenerative diseases, mainly due to its fully penetrant monogenic pattern and ability to test and monitor carriers, years before the clinical diagnosis. Potential compensation can be identified as the presence of altered patterns of brain activity in association with relatively high levels of structural disease load while keeping intact performance levels.Given the scarce literature with operationalized compensation criteria, we propose a novel study to prove the existence of an inverted U-shaped relation (a polynomial quadratic regression) of activity and performance. Additionally, we explore the presence of early executive dysfunction in pre-symptomatic participants. In a transverse study, 16 controls, 14 pre-symptomatic gene carriers, and 9 Huntington disease patients with overt clinical symptoms were studied to assess the modulatory effects of these variables. This was done using a functional magnetic resonance ROI (region of interest) based approach. Subjects were asked to perform a new ecological task, which had previously reported differences in performance between control participants and pre-symptomatic gene carriers, with increasing executive demands, thus evidencing a theoretical limit for compensatory mechanisms, in the latter group.Behavioural data analysis allowed for the selection of performance variables, which were computed to produce the previously mentioned polynomial regressions.Concerning behavioral variable analysis, we report significant differences in task execution time, regardless of task demand, between symptomatic Huntington disease patients and the remaining groups. However, contrary to prior belief, differences between controls and pre-symptomatic carriers were found only for the lower demand task.Consistent with neural compensation, we found significant performance and activity quadratic regressions, with a downward oriented concavity. Moreover and mirroring the adopted theoretical model, 5 out of 11 predefined brain regions revealed significant polynomial patterns and, coincidently, the decline of performance preceded the downfall of brain activation. Among these regions are included the superior parietal lobule, middle frontal gyrus, bilaterally, and the inferior frontal gyrus. Nevertheless, the right dorsolateral prefrontal cortex, extensively portrayed as a compensatory area in the literature, failed to reach significance levels. Additionally, our data support an early impairment of executive function in pre-clinical stages, as brain activation peaked, on average, 3,6 years before the onset of symptomatic disease. As described elsewhere, a functionally more resilient right cortex, home to 4 out of 5 compensatory areas identified, reflects the leftward bias found in Huntington's disease.In conclusion, taking into consideration the addressed limitations and suggested solutions to improve future study designs, our findings provide evidence for a possible compensatory role of these areas, which in turn, sets them as a potential therapeutical target for future applications.