How to predict and early detect trastuzumab-induced cardiotoxicity: a systematic review

Abstract

Introdução e Objetivos: O uso de agentes terapêuticos contra o recetor tipo 2 do fator de cresimento epidérmico humano (HER2) como o trastuzumab – um anticorpo monoclonal contra o domínio extracelular do HER2 – possibilitou o aumento da taxa de sobrevivência das mulheres com cancro da mama. Consequentemente, a segurança a longo prazo dos agentes antineoplásicos tornou-se uma grande preocupação. Uma em cada 4 mulheres tratadas com trastuzumab poderão desenvolver uma redução assintomática da fração de ejeção do ventrículo esquerdo. Em 2016, a Sociedade Europeia de Cardiologia reconheceu a necessidade de protocolos de vigilância cardiológica baseados na evidência que assegurem um correto seguimento destas mulheres. O presente trabalho pretende avaliar a acuidade de métodos de imagem e biomarcadores cardíacos na deteção precoce de cardiotoxicidade subclínica em mulheres com cancro da mama HER2+ submetidas a trastuzumab.Métodos: Uma pesquisa sistemática da evidência publicada entre 1 de Setembro de 2016 e 30 de Abril de 2019 foi conduzida na PubMed, Embase e Cochrane Central Register of Controlled Trials, incluindo mulheres com neoplasia da mama HER2+, submetidas apenas a T como terapêutica anti-HER2. Os artigos incluídos comparam pelo menos dois potenciais marcadores de toxicidade cardíaca, sem intenção de analisar estratégias cardioprotetoras. O objetivo será avaliar a possibilidade de diagnóstico de lesão cardíaca subclínica, prévia à redução da fração de ejeção ventricular esquerda.Resultados: Um total de 17 estudos foram incluídos nesta revisão sistemática. O valor das troponinas pós-antraciclinas e prévio ao uso de T parece ter significado prognóstico a nível cardiovascular. O péptido natriurético tipo B - porção N-terminal (NT-proBNP) não deve ser usado como marcador precoce de cardiotoxicidade. A ecocardiografia bidimensional é amplamente descrita como método de eleição para o seguimento destas mulheres. Os parâmetros de strain sistólicos, nomeadamente o strain longitudinal global ventricular esquerdo, podem ser marcadores precoces de ulterior diminuição da fração de ejeção. A variação de outros parâmetros relativos às cavidades esquerdas parece contribuir para a deteção precoce da cardiotoxicidade induzida pelo T. Durante o tratamento com T, é evidente disfunção ventricular direita tanto em ecocardiografia como em ressonância magnética cardíaca.Conclusões: A lesão miocárdica subclínica durante o tratamento com T pode ser detetada precocemente, previamente à diminuição assintomática da fração de ejeção. Apesar de serem necessários mais dados prospetivos, os marcadores precoces de cardiotoxicidade devem ser conhecidos, de forma a assegurar o melhor seguimento e orientação destas doentes.

Introduction and Objectives: The development of targeted therapies for breast cancer, such as trastuzumab - a humanized monoclonal antibody against Human Epidermal growth factor Receptor 2 (HER2) extracellular domain - led to significant improvements regarding disease-free and overall survival in patients with breast cancer. The long-term safety of antineoplastic therapeutic regimens is now a major concern. Up to 1 in 4 women treated with trastuzumab will subsequently develop an asymptomatic left ventricular ejection fraction reduction (LVEF). In 2016, the European Society of Cardiology recognized the need for evidence-based protocols for these women’s cardiac surveillance. The present work aimed to evaluate the accuracy of cardiac imaging parameters and biomarkers for the prediction or early detection of subclinical cardiotoxicity in women with HER2+ breast cancer treated with trastuzumab.Methods: A systematic search of evidence published between 1 September 2016 and 30 April 2019 was performed in PubMed, Embase and Cochrane Central Register of Controlled Trials, which included women with HER2+ breast cancer who only used T as anti-HER2 therapy. Articles comparing at least two potential cardiotoxicity markers and with no intention to analyze cardioprotective strategies were included. Our main outcome of interest was the diagnosis of subclinical cardiotoxicity before LVEF’s reduction.Results: A total of 17 studies were included in this systematic review. Troponin levels after anthracyclines’ treatment and before trastuzumab’s use might have cardiovascular prognostic significance. N-terminal prohormone brain natriuretic peptide should not be used as an early cardiotoxicity-predictor. Two-dimensional echocardiography is widely described as the standard test for cardiotoxicity diagnosis. Systolic strain parameters, namely left ventricle global longitudinal strain, remain useful as early markers of ulterior LVEF’s decreases. Other variations in left cavities parameters may also predict trastuzumab-induced cardiotoxicity. During trastuzumab therapy, women may develop right ventricle dysfunction evident in both echocardiography and cardiac magnetic resonance. Conclusions: Subclinical cardiac damage during trastuzumab treatment can be detected before asymptomatic declines in LVEF values. Although further prospective evidence is needed in this field, clinicians should be aware of the utility of these early CT markers to ensure the patient’s best care.