Dysfunctional dendritic and axonal activity in Alzheimer's disease - identifying possible therapeutic targets

Abstract

Alzheimer’s disease is the most common neurodegenerative disorder in the world, characterized by cognitive deficits and dementia. Amyloid-beta peptide and tau protein aggregate are the two disease hallmarks, forming plaques and neurofibrillary tangles, respectively. These insoluble structures have been recognized to cause synaptic and neuronal dysfunction, progressively leading to neurodegeneration. This review aims to describe the processing of these proteins and their modifications leading to aggregation, as well as synaptic-based mechanisms that result in behavioral changes and memory loss in AD. Part of these mechanisms include modifications in axonal transport and dendritic activity, due to hyperphosphorylation of tau protein, as well as activation of glutamate receptors preceding excitotoxic events, which involve calcium dyshomeostasis and mitochondrial dysfunction, closely linked to synaptic dysfunction. Understanding how these processes intricately work is expected to bring about new therapeutic strategies worth to be explored in the near future .

A doença de Alzheimer é a doença neurodegenerativa mais comum no mundo e é caraterizada por defeitos cognitivos e demência. As agregações de amilóide-beta e proteína tau são caraterísticas da doença e conduzem à formação de placas e estruturas insolúveis de tau, respetivamente. Estes depósitos foram reconhecidos como causadores de disfunção sinática e neuronal, conduzindo a neurodegeneração. Esta revisão tem como objetivo descrever os processos que estas proteínas sofrem até se tornarem agregados e os mecanismos que causam disfunção sinática até ao aparecimento de alterações no comportamento e perda de memória. Alguns destes processos patológicos, incluem modificações no transporte axonal e actividade dendrítica, devido à excessiva fosforilação da proteína tau e ativação dos recetores glutamatérgicos, que culminam em eventos excitotóxicos, que envolvem desregulação no balanço de cálcio no neurónio e disfunção mitocondrial. Perceber como estes mecanismos se relacionam é a base do desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas que possam ser exploradas num futuro próximo .