Caracterização de Novas Drogas Psicoativas por Técnicas de Aprendizagem Computacional e Simulação Molecular

Abstract

The emergence and consumption of New Psychoactive Substances, NPS, has been growing considerably worldwide, and is therefore a concern for the various international entities responsible for monitoring and regulating the problem of drugs abuse. The classification as NPS includes all compounds, newly synthesized or recently available on the market, as well as those used improperly, with psychotropic properties, either pure or in mixtures, which are not controlled by the United Nations Conventions on Narcotic Drugs and Psychotropic Substances. These substances are created to mimic the effects of drugs already existing and controlled under these conventions, and may pose a threat to public health.Due to the significant increase in the commercialization and consumption of NPS, the investigation of this phenomenon, as well as the rapid identification and characterization of this type of compounds, is an increasingly pressing need.In this sense, the work presented here aims to contribute to the development of new tools and methodologies to efficiently characterize unknown NPS based on their chemical profile and comparison with already regulated NPS.The combination of two unsupervised machine learning methods, Principal Component Analysis (PCA) and Hierarchical Cluster Analysis (HCA), allowed the determination of the most relevant molecular descriptors for the discrimination between families of NSP and also the formation of groups with common structural characteristics.The most relevant interaction patterns of these groups were explored using Molecular Dynamics and Docking simulation. Selecting as model group the family of synthetic cannabinoids, it was possible to verify that compounds belonging to the same group present similar structural profiles and behavior both in the presence of a model membrane and in the interaction with the cannabinoid receptor type 1.The results obtained allow establishing an effective classification methodology for unregulated NPS without the need for experimental studies.

O aparecimento e consumo de Novas Substâncias Psicoativas, NSP, tem vindo a crescer consideravelmente a nível mundial, constituindo por isso uma preocupação para os vários organismos internacionais responsáveis pelo acompanhamento e regulação da problemática das drogas de consumo. Na categoria das NSP incluem-se todos os compostos, recém-sintetizados, ou recentemente disponíveis no mercado e ainda os usados de forma impropria, com propriedades psicotrópicas, puras ou misturas, que não sejam controlados pelas Convenções das Nações Unidas sobre os estupefacientes e substâncias psicotrópicas. Estas substâncias são criadas para mimetizar os efeitos das drogas já existentes e controladas no âmbito das referidas convenções e que possam constituir ameaça para a saúde pública. Atendendo ao aumento expressivo da comercialização e consumo das NSP a investigação permanente deste fenómeno bem como a rápida sinalização e caracterização deste tipo de compostos constitui uma necessidade cada vez mais premente. Neste sentido, o trabalho aqui apresentado visa contribuir para a criação de novas ferramentas e metodologias que permitam caracterizar de forma rápida e eficiente NSP desconhecidas tendo por base o seu perfil químico e a comparação com NSP já regulamentadas.A combinação de dois métodos não supervisionados de aprendizagem computacional, a Análise de Componentes Principais (PCA) e a Análise Hierárquica de agrupamentos (HCA), permitiu determinar o conjunto de descritores moleculares mais relevantes para a descriminação de famílias de NSP e ainda a formação de grupos com características estruturais comuns.Os padrões de interação mais relevantes característicos destes grupos foram explorados recorrendo à simulação por Dinâmica Molecular e Docking. Selecionando como grupo modelo a família dos Canabinoides Sintéticos foi possível verificar que compostos pertencentes ao mesmo grupo apresentam perfis estruturais e comportamento semelhante quer na presença de uma membrana modelo, quer na interação com o recetor canabinoide tipo 1.Os resultados obtidos permitem estabelecer uma metodologia de classificação eficaz para NSP não regulamentadas sem necessidade de recorrer a estudos experimentais.