The role of TMS in brain plasticity in health and disease

Abstract

Stroke is the third major cause of death and a main source of disability around the globe. Several strategies are being applied to deal with the deficits that are sustained after the event. However, they often lack efficacy, which propelled the search for new interventions. Transcranial magnetic stimulation (TMS) appears as a potential solution. This way, we analysed the state-of-the-art by conducting two systematic reviews on the application of TMS to the rehabilitation of post-stroke deficits and verified that the majority of the literature obtained promising results, showing functional improvements attributed to the stimulation. Nevertheless, some studies report negative results and there is also a possibility of bias for non-publication of negative outcomes. Moreover, we observed high variability related to the implementation of protocols and parameters of stimulation. Also, the mechanisms of action of this technique and its impact on the human brain are not yet fully clear and individual differences in the response to the protocols are noteworthy. This way, we have decided to investigate the neurophysiological impact of a recently proposed TMS inhibitory protocol, the continuous theta burst (cTBS), which has been being studied as a possible treatment for several pathologies, including post-stroke deficits. The hypothesis behind this approach is that inhibition of the unaffected hemisphere would release the lesioned hemisphere from contralateral suppression with a subsequent favourable increase in cortical excitability. We recruited both healthy participants and subacute stroke patients and started by evaluating the impact of an ischemic brain lesion on neurophysiology. In this study, we determined the active motor threshold, with single-pulse transcranial magnetic stimulation, and recorded brain electrical activity at rest and during execution of simple (arm elevation) and complex (thumb opposition) tasks, through electroencephalography (EEG). Additionally, in stroke patients we evaluated motor function of the affected upper limb with the Wolf Motor Function Test (WMFT). We found out that a stroke lesion affects the dynamics of cortical oscillations by significantly decreasing event-related desynchronization (ERD), i.e. increasing beta power, in the context of motor preparation and execution of bimanual thumb opposition. Moreover, we observed a significant moderate negative correlation between these levels of beta rhythm and the velocity of execution in WMFT tasks, in patients. Then, we studied the impact of continuous theta burst stimulation, applied over the primary motor cortex, in both healthy and patient groups. We analysed changes in cortical oscillations at rest and with motor execution, by repeating the EEG recordings post-stimulation, and assessed differences that could be induced by the stimulation in the peak-to-peak amplitude of motor-evoked potentials, measured by electromyography. In healthy subjects, we found a significant increase in contralateral mu and beta rhythms, for the arm elevation task, after stimulation. These findings are consistent with the notion that that the protocol decreased ERD and that this inhibitory effect has unexpectedly propagated to the contralateral hemisphere, in healthy participants. Concerning the intervention approach, patients were randomized into two groups: one receiving real and the other sham cTBS, over the unaffected hemisphere. We observed significant changes in contralateral oscillations after stimulation, specifically in the beta band, only for the patients allocated to the real intervention group. The results from the affected thumb opposition task indicate an increase in ERD, suggesting the expected excitatory response on the sensorimotor cortical areas of the affected hemisphere, unlike in healthy participants. Our results suggest that the effects of continuous theta burst stimulation might be different in health and in disease, and also task-dependent. Changes in the amplitude of motor-evoked potentials showed a bimodal distribution for both healthy and post-stroke participants, revealing opposite responses in terms of polarity of effects. Changes in motor function were also not significant, which is expectable from a single session intervention. We conclude that continuous theta burst stimulation changes brain’s neurophysiology by altering contralateral event-related synchronization/ desynchronization patterns. The impact of the stimulation seems to be different between healthy and pathological populations, and our hypothesis was only confirmed in the latter case. These findings may have significant implications for future neurorehabilitation approaches.

O acidente vascular cerebral (AVC) é a terceira causa mais frequente de morte e um dos principais responsáveis por incapacidade, a nível mundial. Diversas estratégias têm vindo a ser usadas para lidar com os défices que surgem com o evento. Não obstante, estas são recorrentemente insuficientes, impulsionando a procura por novas e mais eficazes intervenções. A estimulação magnética transcraniana (EMT) apresenta-se como uma potencial solução. Neste sentido, analisámos o estado-da-arte, conduzindo duas revisões sistemáticas com enfoque na aplicação da EMT para reabilitação de défices pós-AVC e verificámos que a maioria dos trabalhos descritos na literatura obtiveram resultados promissores, com melhorias funcionais atribuídas à estimulação. Contudo, alguns estudos reportam resultados negativos, existindo igualmente a possibilidade de um viés associado à não-publicação de descobertas negativas. Observámos ainda uma elevada variabilidade relacionada com a implementação de protocolos e parâmetros de estimulação. Adicionalmente, os mecanismos de ação desta técnica e o seu impacto no cérebro humano não são ainda completamente claros e existem diferenças individuais na resposta aos protocolos que devem ser salientadas. Deste modo, decidimos investigar o impacto neurofisiológico de um protocolo inibitório de EMT recentemente proposto, o theta burst contínuo (cTBS), que tem vindo a ser estudado como possível tratamento para diversas patologias, incluindo défices pós-AVC. A hipótese subjacente a esta abordagem é a de que a inibição do hemisfério não afectado libertaria o hemisfério lesado da supressão contralateral, com um subsequente aumento favorável da excitabilidade cortical. Recrutámos tanto indivíduos saudáveis como doentes que sofreram um acidente vascular cerebral e se encontravam numa fase subaguda da doença, e começámos por avaliar o impacto de uma lesão cerebral isquémica na neurofisiologia. Neste estudo, determinámos o limiar motor ativo, através de estimulação magnética transcraniana por pulsos únicos, e registámos a atividade elétrica cerebral em repouso e durante a execução de tarefas simples (elevação dos braços) e complexas (oposição do polegar), com recurso à eletroencefalografia (EEG). Especificamente para os doentes, avaliámos ainda a função motora do membro superior afetado, usando a escala Wolf Motor Function Test (WMFT). Observámos que a lesão afeta a dinâmica das oscilações corticais, diminuindo significativamente a dessincronização (ERD), isto é, aumentando a atividade das ondas beta, no contexto da preparação e execução da oposição bimanual dos polegares. Adicionalmente, detetou-se uma correlação moderada significativa, no sentido negativo, entre estes níveis do ritmo beta e a velocidade de execução das tarefas no WMFT, em doentes. De seguida, estudámos o impacto do theta burst contínuo, quando aplicado no córtex motor primário, quer em indivíduos saudáveis como no grupo de doentes. Analisámos alterações nas oscilações corticais em repouso e com execução de movimento, repetindo a gravação do EEG, pós-estimulação, e estimámos diferenças que poderiam ser induzidas pela estimulação na amplitude pico-a-pico dos potenciais evocados motores, medidas por eletromiografia. Nos voluntários saudáveis, encontrámos um aumento significativo dos ritmos mu e beta contralaterais, para a elevação do braço, pós-estimulação. Estes achados são consistentes com a noção de que o protocolo diminuiu a ERD e que este efeito inibitório se propagou inesperadamente para o hemisfério contralateral, em participantes saudáveis. Relativamente à abordagem de intervenção, os doentes foram divididos, aleatoriamente, em dois grupos: um que recebeu cTBS real e outro placebo, no hemisfério não afetado. Observámos alterações significativas nas oscilações contralaterais após a estimulação, especificamente na banda beta, apenas para os doentes alocados ao grupo da intervenção real. Os resultados para a oposição do polegar afetado indicaram um aumento na ERD, sugerindo a resposta excitatória esperada nas áreas corticais sensoriomotoras do hemisfério afetado, contrariamente ao observado em participantes saudáveis. Os nossos resultados sugerem que os efeitos do theta burst contínuo podem ser diferentes na saúde e na doença, e também variar consoante as tarefas motoras. As alterações na amplitude dos potenciais evocados motores mostraram uma distribuição bimodal quer nos participantes saudáveis como no grupo pós-AVC, revelando respostas opostas em termos de polaridade dos efeitos. As alterações da função motora também não foram significativas, o que é expectável de uma intervenção com uma única sessão. Concluímos que o theta burst contínuo altera a neurofisiologia cerebral através da modificação dos padrões de sincronização/dessincronização do hemisfério contralateral. O impacto da estimulação parece ser diferente entre populações saudáveis ou com patologias, e a nossa hipótese foi confirmada apenas no último caso. Estes resultados poderão ter implicações significativas para abordagens futuras de neuroreabilitação.