Drug transport enhanced by temperature: mathematical analysis and numerical simulation

Abstract

The motivation of the studies presented in this thesis is the modelling of drug delivery, from polymeric matrices, enhanced by external stimuli, namely by heat. Drug delivery is a large domain of active research on the development of new materials and transport systems for efficient therapeutic release of drugs. Many new drug delivery systems are at an experimental stage. Therefore, mathematical modelling and numerical simulation of drug release, appears as an important coadjutant in such pioneering experimental studies. In this thesis, we study numerical methods for systems of nonlinear parabolic equations and systems composed by a nonlinear elliptic equation coupled with two nonlinear parabolic equations. The first systems can be used to describe drug transport enhanced by heat, while the second one can be used to describe iontophoresis drug delivery. The numerical methods proposed may be viewed as finite difference methods as well as fully discrete piecewise linear finite element methods. Concerning the first class of systems, systems of nonlinear parabolic equations, we analyse their stability and convergence when the solutions are in H3. We prove that the approximations of the solutions and their gradients are second order convergent with respect to discrete L2-norms. Regarding the numerical methods proposed for the second class of systems, a nonlinear elliptic equation coupled with a system of nonlinear parabolic equations, we prove second order convergence, with respect to a discrete L2-norm, for the solutions of the parabolic equations. We propose a numerical method for the elliptic equation, whose solutions converge, to the corresponding continuous solutions, with a second order convergence rate with respect to a discrete version of the usual H1- norm. Concerning these systems, the main difficulty in the design of efficient and accurate numerical methods is the dependence of the convective velocity, of one of the time dependent equations, on the gradient of the solution of the nonlinear elliptic equation. The convergence results established can be viewed as supraconvergence results, in the framework of finite difference convergence theory, and supercloseness results, within finite element convergence theory. The stability of the numerical methods proposed is also addressed. As we are dealing with nonlinear problems, to get local stability, a usual required assumption is the boundedness of the sequence of numerical solutions. We prove that this assumption is a consequence of the error properties and therefore we conclude the stability of the proposed methods. Numerical experiments illustrating the convergence results obtained are included. These experiments show the sharpness of the smoothness assumptions on the solutions of the differential problems. From the perspective of drug delivery applications, the qualitative behaviour of the previous systems is numerically studied in different scenarios: drug transport enhanced by heat and iontophoresis drug delivery. Finally, we remark that the mathematical models studied before were established using Fick’s law for the drug flux, which does not take into account the viscoelastic properties of the matrices where the drug is dispersed. In the last chapter we present an exploratory study of pulsatile drug delivery from thermoresponsive polymeric matrices. The model takes into account the mechanistic properties of the polymeric matrix under the effect of temperature and is represented by a moving boundary initial value problem. A semi-analytic approach is considered and the solution of the initial boundary value problem is obtained using Fourier analysis.

A motivação para o estudo apresentado nesta dissertação é a libertação de fármacos de matrizes poliméricas, estimulada por estímulos externos, nomeadamente pela temperatura. A libertação de fármacos faz parte de um dom´nio alargado da investigação ativa do desenvolvimento de novos materiais e sistemas de transporte para uma eficiente libertação terapêutica de fármacos. Muitos sistemas de libertação de fármacos mais recentes encontram-se numa etapa experimental. Por esta razão, a modelação matemática e a simulação numérica de libertação de fármacos surgem como um coadjuvante importante em tais estudos experimentais pioneiros. Nesta dissertação, estudamos os métodos numéricos para os sistemas de equações parabólicas não lineares e sistemas de uma equação elíptica não linear associada a duas equações parabólicas não lineares. Os primeiros sistemas podem ser utilizados para descrever o transporte de fármacos estimulado pela temperatura, ao passo que o segundo pode ser utilizado para descrever a libertação de fármacos através da iontoforese. Os métodos numéricos propostos podem ser vistos como métodos de diferenças finitas, bem como método de elementos finitos segmentado linear completamente discreto. A respeito dos sistemas de primeira classe, sistemas de equações parabólicas não lineares, analisamos a sua estabilidade e convergência quando as soluções estão em H3.. Provamos que as aproximações das soluções e os seus gradientes são convergentes de segunda ordem relativamente às normas-L2 discretas. Quanto aos métodos numéricos propostos para a segunda classe de sistemas, uma equação elíptica não linear associada a um sistema de equações parabólicas não lineares, provamos a convergência de segunda ordem, relativamente à norma-L2 discreta, para as soluções das equações parabólicas. Propomos um método numérico para a equação elíptica, cujas soluções convergem para as correspondentes derivadas da solução contínua, com uma taxa de convergência de segunda ordem, relativamente a uma versão discreta da norma-H1 usual. A respeito destes sistemas, a principal dificuldade na conceção de métodos numéricos eficientes e exatos é a dependência da velocidade convectiva, de uma das equações dependentes do tempo, no gradiente da solução da equação elíptica não linear. Os resultados da convergência estabelecida podem ser vistos como resultados de supraconvergência, no âmbito da teoria da convergência de diferenças finitas e como resultados de superaproximação, dentro da teoria da convergência de elementos finitos. Também abordamos a estabilidade de métodos numéricos propostos. Visto tratar-se de problemas não lineares, de forma a obter estabilidade local, uma das imposições comuns necessárias é a limitação da sequência de soluções numéricas. Provamos que este imposição é uma consequência das propriedades do erro e, portanto, concluímos a estabilidade dos métodos propostos. Estão incluídas as experimentações numéricas ilustrativas dos resultados de convergência obtidos. Estas experimentações comprovam a precisão das hipóteses de regularidade das soluções dos problemas diferenciais. Do ponto de vista das aplicações da libertação de fármacos, o comportamento qualitativo dos sistemas anteriores é estudado numericamente em cenários diferentes: transporte de fármacos estimulado pela temperatura ou libertação de fármacos através da iontoforese. Por fim, observamos que os modelos matemáticos estudados anteriormente foram definidos utilizando a Lei de Fick para fluxo de fármacos que não consideram as propriedades viscoelásticas das matrizes em que os fármacos são distribuídos. Neste último capítulo, apresentamos um estudo exploratório da libertação pulsátil de fármacos para matrizes poliméricas termoresponsivas. O modelo tem em consideração as propriedades mecânicas da matriz polimérica sob o efeito da temperatura e é representado através de um problema de condições iniciais e de fronteira móvel. é considerada uma abordagem semi-analítica e a solução do problema de condições iniciais e de fronteira é obtida utilizando a análise de Fourier.