The Structural and Functional Role of CACNG2 Mutations in Psychiatric Disorders

Abstract

A incidência a nível global de doenças psiquiátricas foi aumentando, o que as torna num crescente fardo económico e social. O défice intelectual e a esquizofrenia, típicos exemplos desse tipo de doenças, têm sido associados a proteínas importantes para a modulação da força sináptica. Mesmo com o grande número de proteínas associadas a estas condições, o mecanismo que despoleta estas doenças é ainda pouco conhecido. Curiosamente, vários estudos mostram que o mesmo gene pode ser encontrado mutado em pacientes diagnosticados com diferentes doenças psicológicas. Isto pode apontar para uma origem comum relacionada com disfunção neuronal. O gene CACNG2, que codifica a stargazin, foi de facto descrito como sendo o gene susceptível para doenças psiquiátricas. A stargazin, uma subunidade auxiliar dos receptores AMPA, tem o importante papel de modular a função do AMPAR, transportá-lo para a sinapse e assistir no escalamento homeostático do AMPAR. Duas mutações importantes foram encontradas nesta proteína, uma relatada na literatura e outra encontrada no laboratório “Synapse Biology” do CNC relacionadas com défice intelectual e com esquizofrenia. Durante a minha dissertação de mestrado, técnicas in sillico como a modelação, simulações dinâmicas e análises estrutural e dinâmica foram aplicadas a estes sistemas moleculares para compreender os efeitos que estas mutações têm na estrutura da stargazin e na sua interacção com o AMPAR................................................................................................................

Neuropsychiatric disorders incidence has increased worldwide and became an increasing economic and social burden. Intellectual disability and Schizophrenia, key examples of such disorders, were already associated with proteins related to homeostatic plasticity. Even though the number of proteins associated with these conditions is massive, the mechanism that leads to the disease is still poorly understood. Interestingly, various studies showed that the same gene may be found mutated in patients diagnosed with different neuropsychiatric disorders. This may point to a common origin related to synaptic dysfunction. The CACNG2 gene, which codes for stargazin, was indeed described as a susceptible gene for psychiatric disorders. STG, an auxiliary subunit for AMPA receptors, plays an important role in modulating AMPAR function, transporting it to the synapse and assisting in the homeostatic synaptic scaling of AMPAR. There are already two key mutations, one reported in literature and another found on CNC lab “Synapse Biology” linked to intellectual disability and schizophrenia. During my master thesis, in silico techniques such as modeling, dynamic simulation and structural and dynamical analysis were applied to these molecular systems to better understand the effects of these mutations on the structure of stargazin and in its interaction with AMPAR............................................................................................................................................