Internship and Monograph reports entitled ”Ubiquitin Specific Protease 7 (USP7) Inhibitors as New Agents in Cancer Treatment"

Abstract

Associado aos esforços para compreender a complexidade do cancro como doença e alcançar melhores resultados para superá-lo clinicamente, mas também cientificamente, estão a ser investigadas novas moléculas capazes de influenciar mecanismos celulares para alcançar melhores soluções terapêuticas do que as atuais. O sistema ubiquitina-proteassoma é um mecanismo celular frequentemente utilizado pela investigação por ser considerado um regulador chave de degradação proteica a nível celular, sendo composto por dois componentes principais: a ubiquitina e o proteassoma. Proteínas marcadas com ubiquitina normalmente são determinadas a sofrerem degradação no proteassoma, apesar de outros destinos serem possíveis. Por esta razão, poderá ser presumido que este sistema deverá ter um papel na regulação de proteínas ou de fatores de transcrição conectados ao processo de carcinogénese, como a p53 (uma proteína “guardiã” do genoma que facilita a eliminação de células em risco de mitose aberrante) e outros intervenientes relacionados. A marcação de ubiquitina pode ser revertida pela ação de enzimas especializadas, as deubiquitinases, capazes de evitar que os substratos marcados sejam degradados. Há diferentes tipos e famílias destas enzimas especializadas, enfatizando a família das protease especifica de ubiquitina (“ubiquitin- specific proteases”) e mais especificamente a USP7 (ubiquitin specific protease 7) que tem atraído muita atenção por parte dos investigadores, tendo já em desenvolvimento um número considerável de potenciais novas moléculas que demostraram inibi-la, os inibidores da USP7, que têm obtido resultados otimistas quanto à supressão de várias linhas celulares carcinogénicas e de outros fatores de progressão de carcinogénese.

Associated with the efforts to comprehend the complexity of cancer as a disease and reaching for better outcomes in the path to overcoming it clinically, but also scientifically, new small molecules able to influence cell mechanisms are being targeted to reach better therapeutic solutions than the current ones. The ubiquitin-proteasome system is a cellular mechanism frequently employed in research for being considered a key regulator of protein degradation in cells, composed of two major components: the ubiquitin and the proteasome. Proteins tagged by ubiquitin (Ub) usually end up degraded in the proteasome, although other outcomes are possible. For this reason, it can be presumed that this system should have a role in the regulation of critical proteins or transcription factors connected with tumorigenesis process, such as p53 (a genome safeguarding protein which facilitates the elimination of cells at risk of aberrant mitoses) and others. The ubiquitin tagging can be reversed by specialized enzymes, deubiquitinases, able to prevent the marked substrates from degradation. There are different types and families of these specialized enzymes, emphasizing the family of ubiquitin- specific proteases and more specifically USP7 (ubiquitin specific protease 7) which has attracted a lot of interest from researchers, with a considerable number of new small molecules exhibiting potential to inhibit it in development, the USP7 inhibitors, which are getting optimistic outcomes in supressing carcinogenic cells lines, and other progression factors of tumorigenesis.