Neuro- and chronobiology of depression coupled to genetic polymorphisms of enzymes determine disease evolution and drug resistance?

Abstract

A depressão é a principal causa de incapacidade, afetando mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo. Apesar do seu crescente impacto na saúde global, indivíduos com depressão apresentam, frequentemente, resistência aos tratamentos farmacológicos disponíveis, denominada de depressão resistente ao tratamento. Deste modo, uma das prioridades ao nível da saúde pública contempla a tentativa de aumentar os níveis de remissão. Neste contexto, o principal objetivo desta monografia consiste em explicar a fisiopatologia da depressão relacionando-a com as teorias cronobiológicas e polimorfismos genéticos de enzimas enquanto fatores determinantes para a evolução da doença e resistência aos fármacos. Paralelamente, a análise das terapias farmacológicas e não farmacológicas, bem como das perspetivas futuras, é também objetivo desta revisão.A exposição ao stress é conhecida como sendo a maior causa do desenvolvimento de depressão, uma vez que leva à disfunção da plasticidade neuronal e do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Adicionalmente, os mecanismos imunológicos encontram-se também alterados em pacientes com depressão, sendo responsáveis pela sobreexpressão de citocinas.Estudos demonstraram que alterações no marcapasso circadiano mestre, localizado no núcleo supraquiasmático, desregulam a função circadiana em doentes deprimidos. Para além disso, alterações da fase REM (do inglês, rapid eye movement) do sono, da temperatura corporal, da secreção de hormonas e mecanismos genéticos são frequentemente relacionados com episódios depressivos.Evidencias científicas recentes salientam que polimorfismos genéticos associados a enzimas metabólicas e alterações na expressão e/ou atividade de transportadores de efluxo podem prever a resposta aos fármacos antidepressivos. Uma vez que, de pessoa para pessoa, existe uma significativa variabilidade de respostas, vários estudos têm sido conduzidos com o objetivo de controlar (não evitar) esta problemática através da individualização da terapêutica. O recurso a biomarcadores genéticos, a par da descoberta de novos fármacos, são essenciais para a evolução do tratamento da depressão, sendo o seu sucesso baseado na medicina personalizada.

Depression is the main cause of disability, affecting more than 300 million people worldwide. Despite this growing impact on world health, depressed people are often resistant to the the marketed pharmacologic treatments; this condition is named treatment-resistant depression. Therefore, to increase its remission levels is today a public health priority. In this context, the main goal of this review is to explain the pathophysiology of depression, relating it with the chronobiologic and genetic factors that may determine the disease evolution and drug resistance. In parallel, the current pharmacological and non-pharmacological therapies and future perspectives will be also herein reviewed. Stress exposure is ascribed as a major cause of depression development, as it leads to neuronal plasticity and hypothalamic-pituitary-adrenal axis dysfunction. Additionally, dysfunctional immunological mechanisms are also observed in depressed patients, particularly the overexpression of cytokines.Some studies demonstrate that alterations in the master circadian pacemaker located in suprachiasmatic nucleus dysregulate the circadian function in depressed patients. Furthermore, alterations in rapid eye movement sleep, core body temperature, hormones secretion and genetic mechanisms are frequently related to depressive episodes.Genetic polymorphisms coupled to enzymes and alterations of the expression and/or activity of efflux transporters can predict the response to antidepressant drugs. Due to the high inter-individual variability observed in depressed patients, several studies have been conducted to monitor (but not avoid) this problem, applying a personalized pharmacotherapy. The use of genetic biomarkers, as well as the discovery of new drugs, are essential for the evolution of the treatment of depression being its success based on personalised medicine.