Identificação de fatores de risco que alteram a resposta farmacológica de anticoagulantes orais diretos

Abstract

Na prevenção de eventos tromboembólicos, os novos anticoagulantes orais diretos (DOACs) surgiram como vantajosas alternativas aos antagonistas da vitamina K (AVKs). Os DOACs dividem-se em inibidores diretos da trombina (dabigatrano etexilato) e inibidores diretos do fator Xa (rivaroxabano, apixabano e edoxabano), de acordo com os seus alvos terapêuticos. Estes fármacos caracterizam-se pela maior previsibilidade do efeito dose-resposta e por terem bons perfis de segurança, tendo demonstrado menor potencial para interações farmacológicas e menor risco de efeitos adversos em relação aos AVKs.Estes fármacos estão atualmente indicados para o tratamento e prevenção de eventos tromboembólicos em doentes que sofreram trombose venosa profunda, doentes com fibrilhação auricular (FA) não valvular e, à exceção do edoxabano, em doentes submetidos a artroplastias. A FA, por sua vez, é atualmente a arritmia cardíaca mais comum, com prevalência e incidência crescentes, demonstrando estar associada a um aumento do risco de acidente vascular cerebral (AVC). Em ensaios clínicos de fase III, os DOACs demonstraram ser seguros e eficazes, quer relativamente à redução do risco de AVC quer na redução do risco de hemorragia em doentes com FA. No entanto, os poucos estudos de vida real com doentes com FA a tomar DOACs, evidenciam uma variabilidade intra- e interindividual da resposta farmacológica aos DOACs. Demonstraram ainda que os doentes que desenvolveram hemorragias apresentaram concentrações plasmáticas destes fármacos superiores, ocorrendo o inverso nos doentes que sofreram eventos tromboembólicos. Deste modo, torna-se importante avaliar a utilização dos DOACs em grupos de doentes com características demográficas e clínicas distintas. Assim, o presente trabalho consistiu num estudo observacional de carácter retrospetivo que teve por base doentes com diagnóstico de FA não valvular, medicados com DOACs e acompanhados em consulta no Serviço de Cardiologia do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, EPE (CHUC), entre janeiro de 2011 e outubro de 2012. A população inicial de 187 doentes foi caracterizada quanto às suas características demográficas, clínicas e farmacológicas, e posteriormente dividida em três subpopulações, de acordo com as alterações ocorridas na terapêutica com os DOACs: 155 doentes mantiveram o mesmo DOAC desde a sua introdução, 32 trocaram pelo menos uma vez e 17 suspenderam o DOAC a dada altura. Da subpopulação de doentes que mantiveram o DOAC, foi possível obter quatro subgrupos correspondentes a cada um dos quatro DOACs diferentes. Posto isto, procedeu-se à análise dos dados bioquímicos disponíveis, à avaliação da adequação dos ajustes posológicos com os DOACs, bem como das alterações efetuadas, e à análise dos outcomes clínicos observados com o intuito de avaliar a influência de parâmetros demográficos, clínicos e farmacológicos na resposta farmacológica aos DOACs.A partir da análise dos resultados, verificou-se que, por se tratar de uma população maioritariamente envelhecida, o compromisso renal foi evidente, bem como o variado número de diagnósticos clínicos e de fármacos coadministrados. O dabigatrano foi o DOAC mais prescrito, mais frequentemente ajustado, trocado e suspenso. Nos doentes com função renal mais reduzida, verificou-se uma tendência na prescrição do apixabano sugerindo que este possa ser mais seguro para estes doentes. Analisando o follow-up de acordo com o que está preconizado nas guidelines europeias, concluiu-se que as monitorizações bioquímicas não foram rigorosas, sendo mesmo inexistentes em alguns doentes. Destaca-se principalmente a falha nas determinações da creatinina sérica necessária para a monitorização da função renal. Relativamente aos outcomes clínicos observados, o efeito adverso mais comum foi o AVC, mais frequente em doentes a tomar dabigatrano, inclusivamente em doentes com doses ajustadas às suas características clínicas.Em suma, a partir dos dados deste estudo, a variabilidade da resposta farmacológica aos DOACs foi evidente, observando-se que a maioria dos doentes que desenvolveu pelo menos um efeito adverso estava medicada com a dose ajustada recomendada. É possível que os ajustes atualmente preconizados não sejam adequados para todo o tipo de doentes, não considerando todas as variáveis individuais e fatores de risco adicionais. O presente trabalho reforça ainda a importância do follow-up adequado e propõe algumas estratégias para que se possam melhorar os outcomes clínicos observados com os DOACs.

Direct oral anticoagulants (DOACs) have emerged as more worthwhile alternatives to vitamin K antagonists (VKAs), for the prevention of thromboembolic events. DOACs are classified as direct inhibitors of thrombin (dabigatran etexilate) and direct inhibitors of factor Xa (rivaroxaban, apixaban and edoxaban), according to their therapeutic targets. These drugs are characterized by their predictable dose-response effect and by their acceptable safety profiles, having demonstrated less potential for pharmacological interactions and a lower risk for adverse events. Furthermore, their greater advantage, when compared with warfarin, is due to the dispensability of routine monitoring.These drugs are currently indicated for the treatment and prevention of thromboembolic events in patients that experienced profound venous thromboembolism, patients with non-valvular atrial fibrillation (AF) and, except for edoxaban, patients that underwent arthroplasties. AF is currently the most common cardiac arrythmia, with increasing prevalence and incidence, and is associated with an increased risk of stroke. On phase III clinical trials, DOACs have proved to be safe and effective, by reducing the risk for stroke and bleeding in AF patients. Nevertheless, the few real-life studies published enrolling AF patients taking DOACs evidenced considerable intra- and interindividual variability of the pharmacological response with DOACs. It was also evidence that the patients that developed bleeding showed higher plasmatic concentrations of DOACs, occurring the opposite on the ones that suffered thromboembolic events. Therefore, it is important to evaluate the use of these drugs in groups of patients with distinct demographic and clinical characteristics.Thereby, the present study consisted of an observational retrospective study enrolling patients diagnosed with non-valvular AF, undergoing treatment with DOACs and followed in the Cardiology Department of Coimbra Hospital and Universitary Centre, between January of 2011 and October of 2012. The initial population of 187 patients was characterized according to their demographic, clinical and pharmacological characteristics, and was divided into three subpopulations, according to their changes on the therapy with DOACs: 155 patients kept the same DOAC since its introduction, 32 switched at least once and 17 suspended the DOAC at some point. From the subpopulation of patients that kept the same DOAC, it was possible to obtain four subgroups corresponding to the four different DOACs. Therefore, the available biochemical data were analysed, the adequacy of the posology adjustments, as well as the changes made, were evaluated, and the clinical outcomes observed were equally scrutinized in order to evaluate the influence of demographic, clinical and pharmacological criterion on pharmacological response of DOACs.The population herein analysed was elderly and hence with renal impairment, several clinical diagnoses and co-administered drugs. Dabigatran was the most prescribed DOAC, as well as the most frequently adjusted, switched and suspended. In patients with a greater reduction on renal function, there was a trend in the prescription of apixaban suggesting that this DOAC may be safer for these patients. The analysis of the follow-up according to European guidelines revealed that the biochemical monitoring was not accurate and did not exist for some patients. The failure on the serum creatinine determinations, which is required to monitor renal function, is particularly noteworthy. Regarding the clinical outcomes observed, the most common adverse event was stroke, which was more frequent in patients taking dabigatran, despite of the adjusted doses prescribed for these patients.In summary, from the data of this study, the variability of the pharmacological response to DOACs was evident, noting that the majority of patients that developed at least one adverse event was being treated with the recommended adjusted dose. These findings question whether the currently recommended adjustments are suitable for all types of patients. The present study also reinforces the importance of appropriate follow-up and proposes some strategies in order to improve the clinical outcomes observed with DOACs.