From Neuroscience to the Identification of Structural Medical Imaging Markers in Multiple Sclerosis

Abstract

A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença neurológica do sistema nervoso central, que afeta predominantemente a matéria branca. Como tal, a deteção de lesões na matéria branca que aparecem hiperintensas no sinal T2 de ressonância magnética (RM) do cérebro tornou-se um critério crucial para o diagnóstico e previsão do prognóstico no início da doença. Apesar dos extensos critérios necessários para realizar um diagnóstico de EM e os tratamentos disponíveis no decorrer da doença, a EM continua a ser uma doença complexa, com várias questões a serem resolvidas. A causa da doença depende de muitos fatores sendo dificilmente explicada, e o diagnóstico incorreto da EM é também uma preocupação. O estudo de biomarcadores de imagem é motivado por estas questões. Além da identificação de lesões na matéria branca, existem outras alterações estruturais no cérebro que podem sugerir uma predisposição para EM. Lesões na matéria cinzenta e atrofia regional na matéria branca e na matéria cinzenta têm sido associadas ao défice cognitivo e ao agravamento da doença. Perceber as sua causas, quão cedo estas surgem e quais as regiões principalmente afetadas, pode fornecer pistas importantes sobre a fisiopatologia da doença conduzindo a um diagnóstico mais preciso. O objetivo deste trabalho é identificar biomarcadores estruturais de neuroimagem de interesse para a investigação da fisiopatologia da EM e como indicadores de progressão da doença e avaliação do tratamento. Medidas obtidas com as imagens de ressonância magnética como volume de matéria cinzenta e matéria branca, espessura cortical e índice de girificação foram usadas para investigar padrões que revelam alterações estruturais na EM. Estas medidas foram extraídas de imagens T1-MPRAGE e T2-FLAIR de 64 controlos saudáveis 59 doentes com EM. As imagens foram submetidas a análises estatísticas univariadas, como voxel-based morphometry (VBM) e surface-based morphometry (SBM), para investigar diferenças morfológicas regionais. A análise multivariada de padrões (MVPA), usando um classificador Support Vector Machine (SVM) também foi aplicada no mesmo conjunto de dados, para obter uma classificação automática de doentes com EM e subtipos de EM e explorar o potencial das técnicas de reconhecimento de padrões no desenvolvimento de biomarcadores de neuroimagem da doença. Tanto a análise VBM, testando diferenças regionais de volume de matéria cinzenta e matéria branca, quanto a análise SBM, testando as diferenças de superfície na espessura cortical e índice de girificação, revelaram várias diferenças estruturais entre doentes e controlos. Tais resultados demonstraram a possibilidade de detetar alterações morfológicas na EM com estas medidas. A classificação SVM baseada no volume de matéria cinzenta e matéria branca resultou numa discriminação bastante precisa dos doentes com EM. A classificação dos subtipos de EM, por outro lado, foi muito menos precisa do que a discriminação entre doentes com EM e controlos saudáveis. No entanto, os resultados significativos obtidos sugerem que se espera que um maior número de participantes permita uma discriminação precisa dos subtipos de EM. Concluindo, análises univariadas em diferentes parâmetros estruturais pode ser usada para destacar os efeitos da doença na EM. A análise multivariada pode ser usada para distinguir indivíduos diagnosticados com EM e participantes saudáveis com base em diferenças neuroanatómicas. Além disso, esta análise pode revelar padrões estruturais subtis anormais na EM, e pode ser mais explorada para investigar biomarcadores preditivos úteis com potencial para auxiliar o diagnóstico e para discriminar com precisão subtipos de EM.

Multiple Sclerosis (MS) is a neurological disease of the central nervous system, thought to predominantly affect white matter (WM). As such, the detection of T2-hyperintense WM lesions on magnetic resonance imaging (MRI) scans of the brain has become a crucial criterion for diagnosis and predicting prognosis in early disease. Despite extensive criteria to perform a MS diagnosis and the available treatments to manage the disease, MS remains a complex disease with several questions to be solved. The cause of the disease depends on many factors and is hardly explained, and MS misdiagnosis is also a concern. These questions have motivated the study of imaging biomarkers. Beyond identification of WM lesions, there are other structural changes in the brain that can suggest a predisposition to MS. Grey matter (GM) lesions and regional WM and GM atrophy have been associated with cognitive deficit and disease severity. Understanding their cause, how early they appear, and which regions are primarily affected can provide important clues about the pathophysiology of the disease and lead to a more accurate diagnosis. The aim of this work is to identify structural neuroimaging biomarkers of interest for the investigation of MS pathophysiology and as indicators of disease progression and treatment assessment.MRI measures of voxel-wise GM and WM volume, cortical thickness and gyrification index were used to investigate patterns of structural deficits in MS. These measures were extracted from T1-MPRAGE and T2-FLAIR images from 64 healthy controls and 59 MS patients. The images underwent univariate statistical analyses, such as voxel-based morphometry (VBM) and surface-based morphometry (SBM), to investigate regional morphometric differences. Multivariate pattern analysis (MVPA) using a Support Vector Machine (SVM) classifier was also applied to the same dataset, to obtain an automatic classification of MS patients and MS subtypes and to explore the potential of pattern recognition techniques in the development of neuroimaging biomarkers of disease. Either VBM analysis, testing regional GM and WM volume differences, and SBM analysis, testing surface differences in cortical thickness and gyrification index, revealed several morphometric differences between patients and controls. Such results demonstrated the possibility to track morphological MS-related changes with these measures. SVM classification based on GM and WM volumes yielded quite accurate discrimination of MS patients. The classification of MS subtypes, on the other hand, was much lower than the discrimination of MS patients from healthy controls. Nonetheless, the significant results obtained suggests that a higher number of participants is expected to allow an accurate discrimination of MS subtypes. In conclusion, univariate analysis of different morphometric features parameters can be used to highlight disease effects in MS. Multivariate pattern analysis can be used to distinguish between individuals diagnosed with MS and control participants on the basis of neuroanatomical differences. Furthermore, this data-driven analysis can reveal subtle distributed networks of abnormal structural patterns in MS and might be explored further to derive useful predictive biomarkers with potential in assisting diagnosis and accurate discrimination of MS subtypes.