Síntese de Ligandos Nitrogenados e Complexos Metálicos com Potencialidade para Imagiologia Médica

Abstract

O trabalho apresentado nesta dissertação centrou-se na síntese de ligandos nitrogenados, mais concretamente de derivados de cicleno, derivados fluorados de porfirinas, salens e respetivos complexos metálicos, para potencial aplicação como agentes de contraste em imagiologia médica. Salienta-se ainda a síntese de duas novas díades, TDFPP-COOH-DO3A-benz e Zn(II)Salen-DO3A-benz, baseadas nos ligandos previamente sintetizados, para o desenvolvimento de moléculas com potencialidade de sondas bimodais.No capítulo 1 encontra-se descrita uma revisão bibliográfica dos métodos de síntese dos diferentes compostos nitrogenados assim como das suas diversas aplicações como agentes de contraste para imagiologia médica. No capítulo 2 apresenta-se e discute-se os resultados da síntese de todos os ligandos nitrogenados e respetivos complexos metálicos e as caracterizações estruturais selecionadas. Iniciou-se o presente trabalho com a síntese de um ligando derivado do cicleno. Após a realização de várias etapas de síntese obteve-se o composto tribenzil-2,2',2''-(10-(2-amino-3-metoxi-3-oxopropil)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano-1,4,7-triil)triacetato (DO3A-benz), com um rendimento de 83%. Seguidamente, procedeu-se à síntese de três porfirinas: 5-(4-carboxifenil)-10,15,20-tris(2,6-difluorofenil)porfirina (TDFPP-COOH), 5,10,15,20-tetraquis(2-fluorofenil)porfirina (TFPP) e 5,10,15,20-tetraquis(4-trifluorometilfenil)porfirina (TPP-p-CF3), e respetivos complexos metálicos. Sintetizaram-se ainda dois complexos de salen: N,N-bis((-2-hidroxibenzilideno)amino)benzoato de zinco(II) (Zn(II)Salen) e N,N-bis((4-fluoro-2-hidroxibenzilideno)amino)benzoato de zinco(II) (Zn(II)Salen-F) com rendimentos de 71% e 97%, respetivamente. O trabalho culminou com a síntese de duas díades resultantes da ligação covalente do DO3A-benz com a porfirina TDFPP-COOH e com o complexo de salen Zn(II)Salen para as quais se obteve um rendimento de produtos isolados de 16% e 15%, respetivamente. No capítulo 3 apresentam-se detalhadamente os procedimentos experimentais de todas as sínteses apresentadas no capítulo 2 bem como a caracterização química completa de todos os compostos sintetizados no decorrer do trabalho (1H-RMN, 19F-RMN, espectrometria de massa e absorção UV-Vis).

The work presented in this dissertation aimed to develop the synthesis of nitrogen ligands, in particular, of cyclen derivatives, fluorinated derivatives of porphyrins and salens, along with their corresponding metal complexes for potential application as contrast agents in medical imaging. Moreover, we investigated the synthesis of the two new dyads TDFPP-COOH-DO3A-benz and Zn(II)Salen-DO3A-benz, based on the ligands previously synthesized, for the development of potential bimodal probes. In chapter 1, we describe a literature review about the synthesis method of different nitrogen compounds as our applications as contrast agent in medical imaging.The chapter 2 presents and discusses the synthetic results of all nitrogen ligands and corresponding metal complexes and structural characterizations selected. The present work started with the cyclen derivative synthesis. After several steps we obtained the tribenzyl 2,2',2''-(10-(2-amino-3-methoxy-3-oxopropyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate (DO3A-benz) in 83% yields. Then, we proceeded with the synthesis of three porphyrins: 5-(4-carboxyphenyl)-10,15,20-tris(2,6-difluorophenyl)porphyrin (TDFPP-COOH), 5,10,15,20-tetraquis(2-fluorophenyl)porphyrin (TFPP) and 5,10,15,20-tetraquis(4-trifluorometylphenyl)porphyrin (TPP-p-CF3), and their corresponding metal complexes. We further synthetized two more salen complexes: N,N-bis((-2-hidroxybenzylidene)amino)benzoate zinc(II) (Zn(II)Salen) and N,N-bis((4-fluoro-2-hidroxybenzylidene)amino)benzoate zinc(II) (Zn(II)Salen-F) in 71% and 97% yields, respectively. The woks culminated with the synthesis of two dyads, resulting of the covalent linking of DO3A-benz with porphyrin TDFPP-COOH and with salen complex Zn(II)Salen, which were obtained in isolated yields of 16% e 15%, respectively. In chapter 3, we thoroughly presented the experimental procedures of all synthesis described in chapter 2 as well as all the chemical characterization of synthesized compounds (1H-RMN, 19F-RMN, mass spectroscopy and UV-Vis absorption).