Computational discovery of drug-target interaction

Abstract

A descoberta de antibióticos foi rapidamente seguida por um aumento da resistência bacterial aos mesmos. Esta resistência torna necessária a descoberta de novos fármacos, cujo processo requer tempo e esforços financeiros. O reposicionamento de fármacos foi proposto como a abordagem mais adequada para contornar esta dependência e permitir o desenvolvimento de novos fármacos. O maior desafio para o reposicionamento de fármacos prende-se com a identificação da possível interação entre fármacos conhecidos e os seus alvos. Conseguir prever a interação entre um fármaco e uma determinada entidade biológica, através de métodos computacionais, permite reduzir tanto o tempo necessário como os custos atualmente gastos em investigação farmacológica e testes clínicos.O sucesso das abordagens tradicionais para a previsão da interação entre um fármaco e o seu alvo depende excessivamente das variáveis usadas para descrever os dados. Contudo não existe um consenso que determine quais as variáveis que têm maior impacto aquando da previsão. Assim sendo, os métodos tradicionais de machine learning tornam-se numa abordagem ineficaz. Neste trabalho, de forma a conseguir prever corretamente esta interação, desenvolveu-se um modelo baseado numa arquitetura de deep learning, dada a sua capacidade de priorizar, durante o treino, as variáveis com maior capacidade de classificação. De forma a construir um modelo eficaz os vários parâmetros da arquitetura foram ajustados.A arquitetura proposta atingiu uma accuracy de 0.90, demonstrando melhor resultados que outros trabalhos na área, baseados em modelos tradicionais. Estes resultados sugerem que o modelo construído, poderá ser usado posteriormente tanto para prever a interação entre um novo fármaco e um determinado alvo biológico, como entre um fármaco existente e um novo alvo. De facto, o modelo poderá ser inserido no processo de reposicionamento de fármacos, indicando quais os melhores candidatos, o que resultaria numa redução tanto dos custos como do tempo que requer este processo.

The discovery of antibiotics was quickly followed by the emergence of bacterial antibiotic resistance. This resistance, makes the discovery of new drugs an urgent need. De novo drug discovery process is an expensive and time consuming task. Drug repositioning has been proposed as the approach for this issue.Identifying interaction between known drugs and targets is a major challenge on drug repositioning. In silico prediction of drug target interactions has significant potential to bring down the time and cost of the awfully expensive drug discovery research and clinical development. Traditionally, the performance of drug target interaction prediction models depends heavily on the descriptors used, and there is no widely agreement on which drug and target descriptors have the best predictive power. This makes the use of traditional machine learning algorithms a rudimentary approach. In this work, to accurately predict new drug target interactions, we developed a deep learning based architecture, capable of understanding, during training, the best descriptors for the classification. Different parameters inside the architecture were tuned so we could construct the best model. The proposed model reaches an accuracy of 0.90, outperforming current state-of-the- art methods based on shallow architectures.The results obtained suggest that the model could be further used to predict whether, the interaction between a new drug and an existing target, or between a new target and some existing drug. Actually, the model may be used on the identification of new leads for drug repositioning and so significantly improve the actual drug discovery process.