"Effect of essential oils and their major compounds on endothelial dysfunction associated with pulmonary arterial hypertension"

Abstract

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é uma doença rara, caraterizada por uma pressão arterial pulmonar elevada, causada por uma obliteração progressiva das pequenas artérias pulmonares que podem levar à insuficiência cardíaca direita. Esta oclusão arterial é principalmente devida à disfunção das células endoteliais e à proliferação anormal do tecido muscular liso circundante. Doentes com HAP têm uma qualidade de vida reduzida e uma baixa esperança média de vida devido à falta de tratamentos eficazes. Na verdade, as terapias existentes, além de caras, apenas proporcionam pequenas melhorias a curto prazo, justificando a procura de novos agentes terapêuticos. Terpenos de baixo peso molecular têm sido descritos como agentes terapêuticos eficazes em patologias vasculares. Portanto, é plausível que os óleos essenciais (OEs) ricos nesses compostos também exerçam os mesmos efeitos. Além disso, é provável que sinergismos entre os terpenos presentes nesses extratos possam culminar em abordagens ainda mais eficientes. De facto, os óleos essenciais são reconhecidos como uma fonte de compostos bioativos, com muitas evidências científicas validando o seu potencial preventivo/terapêutico.Neste contexto, o presente estudo tem como objetivo avaliar o efeito de dois OEs, Lavandula viridis e Thymus zygis subps. sylvestris, e dos seus principais compostos, 1,8-cineol e timol respetivamente, em várias características associadas à HAP, tais como autofagia comprometida, comunicação intercelular ineficiente e angiogénese desregulada. O presente trabalho assenta na hipótese que células endoteliais submetidas a hipóxia (de forma a mimetizar a patologia) desenvolvem características de HAP que poderão ser prevenidas ou revertidas pelo tratamento com OEs e/ou terpenos. Utilizando diferentes abordagens complementares, o presente trabalho mostra que os OEs/terpenos estimulam a angiogénese em vários modelos in vitro e ex vivo. Demostra-se pela primeira vez que os OEs/terpenos promovem a migração e modulam a formação de tubos, e aumentam o número de sprouts angiogénicos em anéis de aorta de rato. Por último, o efeito desses compostos foi avaliado na autofagia das células endoteliais e os resultados mostram que a presença dos OEs e do 1,8-cineol levam a um aumento dos níveis de LC3-II, sugerindo um aumento da autofagia. Além disso, em células endoteliais da artéria pulmonar humana, HPAEC, o OE de Lavandula viridis promove o fluxo autofágico. Acreditamos que estes resultados abrem novos caminhos para o desenvolvimento de abordagens preventivas ou terapêuticas eficazes para a disfunção endotelial associada à HAP.

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a rare disorder characterized by an elevated pulmonary arterial pressure, caused by a progressive obliteration of small pulmonary arteries, that can ultimately lead to right heart failure. This artery occlusion is primarily due to endothelial cell dysfunction and abnormal proliferation of the surrounding smooth muscle tissue. PAH patients have reduced quality of life as well as a low average life expectancy due to the lack of effective treatments. Indeed, current therapies provide small improvements with short-term benefits and are very expensive. Therefore, efficient and less costly treatments are required.Terpenes of low molecular weight have been described as effective therapeutic agents in vascular-related disorders. Therefore, it is conceivable that essential oils (EOs) rich in these compounds may also have these beneficial effects. Moreover, it is likely that synergisms between terpenes present in these extracts, may result in more efficient approaches. Indeed, EOs are recognized as a source of bioactive compounds, with many scientific evidences validating their preventive/therapeutic potential.In this context, the present study aims to evaluate the effect of selected EOs, namely Lavandula viridis and Thymus zygis subps. sylvestris, and their major compounds, 1,8-cineole (for Lavandula viridis) and thymol (for Thymus zygis subps. sylvestris), on several features associated with PAH, like compromised autophagy, inefficient intercellular communication and dysregulated angiogenesis. We hypothesize that endothelial cells (ECs) subjected to hypoxia (to mimic the disease) will develop PAH features that can be prevented and/or reverted by the treatment with essential oils and/or isolated terpenes.Using different complementary approaches, we demonstrate that EOs/terpenes stimulate angiogenesis in different in vitro and ex vivo models. Indeed, we demonstrate that the treatments promote migration and modulate tube formation in ECs and increase the number of angiogenic sprouts in rat aortic rings. Furthermore, we evaluated the effect of these compounds in the autophagic response and showed that the presence of EOs and 1,8-cineole led to an accumulation of LC3-II, suggesting an increase of autophagy. Moreover, in human pulmonary arterial endothelial cells, HPAEC, Lavandula viridis EO enhanced the autophagic flux.We believe that these results will open new avenues for the development of effective preventive/therapeutic approaches for endothelial dysfunction associated with PAH.