Anthracycline Cardiotoxicity in Acute Lymphoblastic Leukaemia: Standard vs. High Risk Paediatric Groups

Abstract

A utilização de antraciclinas no tratamento da leucemia linfoblástica aguda (LLA) está limitada pela sua cardiotoxicidade a longo prazo em sobreviventes de neoplasias pediátricas. O objetivo deste estudo foi avaliar e comparar os efeitos da terapêutica com antraciclinas na função cardíaca entre dois grupos de crianças com LLA de risco Standard RS) vs. Alto/Muito Alto risco (A/MAR). Foram avaliadas toxicidades aguda, subaguda e crónica.O estudo incluiu doentes com idades entre 1 e 17 anos diagnosticados com ALL entre 2007 e 2016, tratados com o protocolo Dana Farber Cancer Institute na sua versão mais atualizada (05-01 e 11-01) com pelo menos um ano de acompanhamento. Foram divididas em dois grupos de acordo com a categoria de risco ALL. Os doentes de risco Standard receberam uma dose cumulativa de antraciclina de 60 mg/m2, enquanto que os doentes de alto e muito alto risco foram tratados com uma dose cumulativa de 300 mg/m2.Uma análise ecocardiográfica retrospetiva foi realizada ao longo de um período de 10 anos (2008-2017). Os parâmetros utilizados para avaliar a função sistólica esquerda foram a fração de encurtamento (%) (Fenc) e a fração de ejeção (%) (Fej) calculada pelo método biplano de Simpson. A excursão sistólica do plano anular tricúspide (z-score) (TAPSE) foi utilizada para avaliar a função sistólica direita. A avaliação ecocardiográfica foi realizada no momento do diagnóstico, 3, 6 e 12 meses após o início da quimioterapia e, em seguida, anualmente ou a cada 3 anos para doentes de A/MAR e RS pacientes com H / VHR e SR, respetivamente.O estudo incluiu 87 doentes. Do total, 8 foram excluídos (morte precoce (n=1), leucemia refratária condicionando uma mudança de protocolo (n=2) e leucemia Philadelphia positiva (n=5)). No grupo de RS, 20 doentes (53%) eram do sexo masculino e no grupo A/MAR 27 (66%). Os fatores de risco cardiovascular identificados antes da instituição terapêutica foram: hipertensão arterial (n=5); diabetes mellitus tipo 1 (n=2); dislipidemia (n=3) e doença renal crónica (n=2).A TAPSE durante o tratamento com antraciclinas foi inferior no grupo A/MAR (n=25; p=0,044) sugerindo que a disfunção aguda do ventrículo direito ocorra com maior probabilidade neste grupo.A FS e TAPSE apresentaram valores mais baixos durante o período de follow-up tardio em indivíduos do sexo feminino no grupo RS (n=16; p=0,024 e n=15; p=0,010, respetivamente) sugerindo uma maior suscetibilidade a disfunção sistólica biventricular nestes doentes. Não foram encontradas diferenças estatísticas no grupo A/MAR no que diz respeito ao sexo. Em relação à idade de diagnóstico no grupo A/MAR, a TAPSE durante o tratamento apresentou valores mais baixos nos doentes mais velhos (n=22; p=0,008).Estes resultados reforçam a importância da cooperação cardiooncológica no acompanhamento de doentes com neoplasias pediátricas tratadas com antraciclinas com o objetivo de diagnosticar e tratar potencial cardiotoxicidade o mais precocemente possível.

The use of anthracyclines in the treatment of acute lymphoblastic leukaemia (ALL) is limited by its cardiotoxic effects in long-term childhood cancer survivors. The aim of this study was to evaluate and compare the effects of anthracycline therapy on cardiac function between two groups of children with standard and high/very high risk ALL. Acute, subacute and chronic toxicities were evaluated.The study included patients aged 1 to 17 diagnosed with ALL between 2007 and 2016, treated with the Dana Farber Cancer Institute protocol in its most updated version (05-01 and 11-01) with at least one year of follow-up. They were divided into two groups according to their ALL risk category. Standard risk (SR) patients received a cumulative anthracycline dose of 60 mg/m2, while High risk and Very High Risk (H/VHR) patients were treated with a cumulative dose of 300 mg/m2. A retrospective echocardiographic analysis was carried out over a period of 10 years (2008-2017). The parameters used to evaluate left systolic cardiac function were the fraction shortening (FS) and the ejection fraction (EF) by the Simpson’s biplane method, and the tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) for the right ventricular systolic function. The echocardiographic evaluation was performed at diagnosis, three, six and twelve months after the onset of chemotherapy, and then, yearly and every three years for H/VHR and SR patients, respectively.The study included 87 patients. Among these, 8 patients were excluded [early death (n=1), refractory leukaemia (n=2) and Philadelphia positive leukaemia (n=5)]. In the SR group 53% were male and in the H/VHR group 66% were male. The cardiovascular risk factors identified prior to therapy were arterial hypertension (n=5), type 1 diabetes mellitus (n=2), dyslipidaemia (n=3) and chronic kidney disease (n=2).TAPSE during anthracycline treatment and one year after its conclusion was lower in the H/VHR group (n=25; p=0,044), suggesting that there might be a higher probability of acute/ early chronic right ventricular dysfunction in this group.FS and TAPSE showed lower values during the late follow-up period in female subjects within the SR group (n=16; p=0,024 and n=15; p=0,010, respectively), implying that chronic biventricular systolic dysfunction would be more likely to occur in female patients. No difference was found among the H/VHR group concerning gender. Regarding the age at diagnosis within the H/VHR group, TAPSE during treatment showed lower values in older patients (n=22; p=0,008). This study highlights the importance of cardio-oncological cooperation in the follow-up of paediatric cancer patients treated with anthracyclines in order to early diagnose and treat potential cardiovascular toxicity.