Pharmacological modulation of DJ-1 : relevance in early onset autosomal recessive Parkinson's disease

Abstract

O tratamento atual para a Doença de Parkinson (DP), como a levodopa (L-DOPA) e os agonistas dopaminérgicos, pode efetivamente reverter os sintomas motores da doença. No entanto, além dos efeitos adversos associados aos fármacos, como a discinesia associada à LDOPA, até a terapêutica farmacológica disponível não é capaz de prevenir o seu aparecimento ou de travar a evolução da doença. Assim, tem sido colocado muito enfâse na descoberta dos fatores etiológicos da DP Juvenil, particularmente na análise dos genes associados, de modo a propor um caminho provável para a sua modulação farmacológica. Estudos recentes têm proposto terapêuticas distintas que atuam na modulação intracelular do DJ-1. Por exemplo, o antioxidante Trolox, UCP0054278, fenilbutirato e pontes dissulfeto artificiais do DJ-1 aumentam a expressão dos níveis de DJ-1 wild-type e recuperam as funções do DJ-1 com consequente recuperação neuronal. Serão estas as ansiosamente aguardadas respostas inovadoras que podem conduzir à proteção dos neurónios dopaminérgicos? Estaremos na presença de fármaco úteis no tratamento da DP Juvenil?

Current treatment of Parkinson’s disease (PD), such as levodopa and dopamine agonists, can effectively revert the disease’s motor symptoms. However, on the top of drugs’ side effects, such as L-DOPA-induced dyskinesia, the available pharmacological armamentarium is unable either to prevent its onset or to stop the evolution of the disease. Therefore, much emphasis has been put on unveiling etiologic factors of early onset PD, particularly the analysis of the associated genes, in order to propose a probable path for pharmacological modulation. Recent reports have proposed distinct therapeutics acting on the intracellular modulation of DJ-1. For instance, the antioxidant Trolox, UCP0054278, phenylbutyrate and DJ-1’s engineered disulfide bonds were considered to both increase DJ-1 wild-type expression as well as to promote the regain in DJ-1 functions with consequent neuronal recovery. Can these be the innovative and anxiously awaited therapeutics leading to dopaminergic (DAergic) neuroprotection and therefore to EOPD treatment?