Efeito da ciclosporina na reactividade e na proliferação do músculo liso vascular.

Abstract

A ciclosporina (CsA) é um fármaco imunossupressor que em muito tem contribuído para o aumento da sobrevivência dos doentes transplantados nos últimos 20 anos. Porém associado ao tratamento com CsA está o desenvolvimento de efeitos secundários de uma certa gravidade que podem mesmo pôr em risco a atitude terapêutica assumida. De entre eles destacam-se o desenvolvimento de hipertensão arterial (HTA), lesões vasculares (tipo aterosclerose ou arteriosclerose), nefrotoxicidade e neurotoxicidade. Foi objectivo deste trabalho estudar os mecanismos subjacentes à indução de HTA e da lesão vascular. Para tal utilizámos um modelo animal que pudesse reproduzir as alterações a estudar. Utilizaram-se ratos Wistar aos quais foram administradas duas doses de CsA. Pelo facto de serem as concentrações médias de vale da CsA associadas tanto aos efeitos secundários como à imunossupressão, foram utilizadas duas concentrações: uma correspondente ao pico plasmático da farmacocinética humana (Cmáx = 10-6 M) e uma correspondente à concentração de vale (Cmin = 10-7 M). Aos animais em estudo foram administradas duas doses que na concentração de vale atingissem as duas concentrações que se pretendiam estudar, ou seja 30 mg/Kg/dia (= 10-6 M) e 5 mg/Kg/dia (= 10-7 M). Verificou-se que ambas as doses induziam HTA. Que esta era nas doses e tempos utilizados independente da lesão renal, e que para as duas doses a HTA parecia ser promovida por mecanismos distintos. Embora ambas as doses aumentassem a resistência vascular periférica, a dose mais alta aumentava a estimulação cardíaca provocando taquicardia e cardiopatia isquémica. Assim, a concentração mais baixa de CsA parecia induzir HTA por activação dos sistemas serotonérgico e adrenérgico atravéz da estimulação da PKC. Pelo contrário, a concentração mais elevada, promove a libertação de catecolaminas por acção directa nas terminações nervosas simpáticas conduzindo a uma activação do sistema vascular. A lesão vascular induzida pela CsA é atípica, caracterizada principalmente por ruptura das fibras musculares e por proliferação das CML (para 10-7 M) ou morte celular por apoptose (10-6 M). Ambos os mecanismos parecem estar subregulados pela alterada produção de NO.