Formação de placas amilóides em doenças neurodegenerativas

Abstract

Para poderem exercer a sua função biológica, as proteínas devem estar na sua adequada conformação tridimensional. Em doenças amiloidogénicas, as proteínas e péptidos no seu estado solúvel alteram-se para um estado termodinamicamente mais favorável, os agregados amilóides. Esta alteração ocorre como resultado do mau-dobramento proteico. Ao mesmo tempo também ocorre a falha dos mecanismos da reparação e destruição destas espécies tóxicas. As doenças neurodegenerativas são tipos particulares de amilóidoses. Assim, para encontrar estratégias terapêuticas para estas patologias, torna-se importante estudar questões como a origem e mecanismos de formação destes agregados, bem como os mecanismos de defesa que estão afectados. Diversas investigações têm levado à conclusão de que os intermediários que antecedem as fibrilhas amilóides maduras poderão ser as espécies mais tóxicas e as principais responsáveis pela progressão de doença. Apesar da sua diversidade em termos de sequência, existem semelhanças notórias entre a formação de agregados a partir das diferentes proteínas amiloidogénicas envolvidas nestas patologias. Deste modo, o presente trabalho aborda os tópicos acima descritos numa perspectiva global, ilustrando-os com exemplos particulares apropriados. Faz-se ainda uma descrição sumária dos fundamentos de algumas das metodologias experimentais mais usadas na detecção e caracterização destas estruturas e conclui-se apontando algumas possíveis direcções para investigação futura, que permitam levar ao desenvolvimento de estratégicas terapêuticas de base química ou biológica.

In order to exert their biological function, proteins must be in their proper threedimensional conformation. In amyloidogenic diseases, proteins and peptides form amyloid aggregates, a thermodynamically favoured state. This happens as a result of protein misfolding. At the same time, reparation and destruction mechanisms of these toxic entities are impaired. Neurodegenerative diseases are particular types of amyloidosis. In a way to find therapeutic targets for this kind of disease, it is important to study issues like mechanisms for aggregates formation, the reason why they form, and what defense pathways are affected. Recent research has led to the conclusion that the species preceding mature fibrils formation may be more toxic and the main responsible for disease progression. Despite their diversity in terms of sequence, there are marked similarities between the formation of aggregates from different amyloidogenic proteins involved in these pathologies. Thus, this work covers the topics described above in a global perspective, illustrating them with particular appropriate examples. Additionally, a brief description of the fundamentals of some of the most used experimental methodologies in the detection and characterization of these structures is given. Finally some possible directions for future research are presented, which will may enable the development of therapeutic strategies of biological or chemical basis.