Non-clinical Evaluation of the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Opicapone, a Novel Catechol-O-methyltransferase Inhibitor

Abstract

Parkinson’s disease (PD) is a chronic and progressive neurodegenerative disorder with an increasing worldwide incidence. Despite the progress in understanding the pathogenesis of the disease and in its therapy over the last years, no treatments are currently available to cure or modify the neurodegenerative process. Therefore, PD treatment remains symptomatic. Curiously, almost 50 years after the clinical introduction of levodopa, this drug continues to be considered the most effective therapy for the management of motor symptoms of PD and, when patients develop motor fluctuations, a catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitor is widely recommended to be associated with the levodopa/aromatic L-amino acid decarboxylase (AADC) inhibitor therapy. However, the well-known COMT inhibitors (tolcapone and entacapone) exhibit relevant drawbacks that have restricted their clinical success, demanding the development of new COMT inhibitors with better therapeutic profiles. In this context, opicapone has emerged as an attempt to fulfil this unmet therapeutic need. At the onset of the project underlying the present PhD thesis, opicapone was in clinical development and little information was available in literature about this new and promising COMT inhibitor. Thus, in order to deepen the non-clinical pharmacological knowledge about opicapone and complement the data generated during its clinical development program, the present work was focused on providing non-clinical information on systemic and tissue pharmacokinetics of opicapone and its active metabolite (BIA 9-1079), as well as their effect on erythrocyte, liver and kidney COMT activity after single and multiple (once-daily for seven consecutive days) oral administrations of opicapone to Wistar rats. Owing to the lack of an available analytical technique to support the execution of the planned pharmacokinetic studies, the present project began with the development and full validation of a suitable and reliable bioanalytical method. Hence, a high performance liquid chromatography method coupled with a diode array detector was adequately validated for the quantification of opicapone and BIA 9-1079 in rat plasma, liver and kidney matrices. In addition, a similar method developed in human plasma revealed to be an appropriate bioanalytical tool to support future clinical pharmacokinetic studies involving opicapone. The obtained results suggest that the gastrointestinal absorption of opicapone was relatively rapid as well as its elimination from systemic circulation following both single- and multiple-dose administrations. BIA 9-1079 was also quickly eliminated and represented a high relative percentage of the systemic exposure of opicapone, suggesting that this active metabolite may contribute to the pharmacological activity of opicapone in rats. Interestingly, although opicapone apparently exhibited an approximately dose-proportional increase in its extent of systemic exposure following a single oral administration in the tested dose range (30–90 mg/kg), the systemic exposure to BIA 9-1079 was similar after the administration of 60 and 90 mg/kg of opicapone, suggesting a saturation of this metabolic pathway at the higher tested doses. The systemic accumulation of opicapone and BIA 9-1079 seems to be negligible or, perhaps, non-existent at the evaluated multiple-dose regimen (30 mg/kg once-daily for seven consecutive days), with no hepatic or renal accumulation of both compounds, except for BIA 9-1079 in liver. In addition, the tissue-systemic exposure relationships to opicapone indicated a low exposure of the liver and kidneys to the drug. Following the single and multiple oral administration of 30 mg/kg opicapone, the COMT inhibition profiles were reasonably comparable in all the assessed biological matrices (erythrocytes, liver and kidneys). Furthermore, in spite of its poor exposure in tissues and rapid elimination, opicapone showed a strong and long-lasting pharmacological effect independently of the dosage regimen. Nevertheless, a slightly higher extent of COMT inhibition was observed after repeated administrations. In conclusion, the experimental work herein described contributed to enhance the current non-clinical pharmacological knowledge of a new drug recently approved by European Medicines Agency to be used as adjunct to levodopa/AADC inhibitor therapy in PD patients with motor fluctuations. Moreover, according to our results, it seems that no pharmacokinetic or pharmacodynamic concerns related to the physiological restoration of COMT activity are expected when opicapone is administered once-daily.

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa crónica e progressiva com uma incidência crescente a nível mundial. Apesar do progresso observado nos últimos anos na compreensão da patogénese da doença e na sua terapêutica, nenhum tratamento parece ser capaz de curar ou modificar o processo neurodegenerativo. Desta forma, o tratamento da DP permanece sintomático. Curiosamente, quase 50 anos após a introdução clínica da levodopa, esta continua a ser considerada a terapia mais eficaz no controlo dos sintomas motores da DP, sendo amplamente recomendado adicionar-se um inibidor da catecol-O-metiltransferase (COMT) à terapia combinada levodopa/inibidor da descarboxilase dos L-aminoácidos aromáticos (DCAA) em doentes que desenvolvem flutuações motoras. Contudo, os inibidores da COMT de referência (tolcapone e entacapone) apresentam inconvenientes clinicamente relevantes que têm vindo a limitar o seu sucesso, permanecendo assim a necessidade de desenvolver novos inibidores com um melhor perfil terapêutico. Neste contexto, o opicapone surgiu como uma tentativa de colmatar esta necessidade terapêutica. No início dos trabalhos de investigação subjacentes ao desenvolvimento da presente tese de doutoramento, o opicapone encontrava-se em fase de desenvolvimento clínico e pouca informação estava disponível na literatura sobre este novo e promissor inibidor da COMT. Assim, a fim de aprofundar o conhecimento farmacológico não-clínico sobre o opicapone e complementar os dados gerados durante o seu desenvolvimento clínico, o trabalho aqui apresentado visou obter informações não-clínicas sobre a farmacocinética sistémica e tecidular do opicapone e do seu metabolito ativo (BIA 9-1079), bem como sobre o seu efeito na atividade da COMT eritrocitária, hepática e renal após administrações orais em dose única e múltipla (uma vez por dia durante sete dias consecutivos) do opicapone a ratos Wistar. Devido à não existência de uma técnica analítica disponível para suportar a execução dos estudos farmacocinéticos planeados, o início deste projeto foi dedicado ao desenvolvimento e validação completa de um método bioanalítico adequado e fiável. Assim, foi adequadamente validado um método de cromatografia líquida de alta pressão acoplada a um detetor de fotodíodos para a quantificação do opicapone e do BIA 9-1079 em matrizes de plasma, fígado e rim de rato. Em adição, um método similar foi desenvolvido em plasma humano e revelou ser uma ferramenta bioanalítica apropriada para suportar futuros estudos de farmacocinética clínica que envolvam o opicapone. Os resultados obtidos sugerem que a absorção gastrointestinal do opicapone foi relativamente rápida, bem como a sua eliminação da circulação sistémica após cada um dos regimes posológicos instituídos (dose única e dose múltipla). O BIA 9-1079 foi também rapidamente eliminado e representou uma elevada percentagem relativa da exposição sistémica ao opicapone, sugerindo que este metabolito ativo pode contribuir para a atividade farmacológica do opicapone no rato. Curiosamente, embora o opicapone aparentemente tenha exibido um aumento na sua extensão de exposição sistémica aproximadamente proporcional à dose após a administração oral de uma dose única na gama testada (30–90 mg/kg), a exposição sistémica ao BIA 9-1079 foi similar após a administração de 60 e 90 mg/kg de opicapone, apontando para uma saturação desta via metabólica nas doses mais elevadas. A acumulação sistémica do opicapone e do BIA 9-1079 parece ser negligenciável, ou mesmo inexistente, no regime de dose múltipla avaliado (30 mg/kg uma vez por dia durante sete dias consecutivos), não tendo sido detetada acumulação hepática ou renal para os compostos, exceto para o BIA 9-1079 no fígado. Além disso, as relações de exposição tecido-plasma ao opicapone indicaram uma baixa exposição do fígado e dos rins ao fármaco. Após a administração oral única e múltipla de 30 mg/kg de opicapone, os perfis de inibição da COMT foram razoavelmente comparáveis entre as matrizes biológicas avaliadas (eritrócitos, fígado e rins). Ademais, apesar da sua fraca exposição tecidular e rápida eliminação, o opicapone exibiu um efeito farmacológico forte e duradouro independentemente do regime de administração considerado. No entanto, observou-se uma extensão de inibição da COMT ligeiramente superior após a administração repetida. Em conclusão, o trabalho experimental aqui descrito contribui para pormenorizar o conhecimento farmacológico não-clínico atual de um novo fármaco que foi recentemente aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos para ser utilizado como adjuvante da terapia combinada levodopa/inibidor da DCAA em doentes de Parkinson com flutuações motoras. Mais ainda, de acordo com os nossos resultados, não são esperadas preocupações do ponto de vista farmacocinético ou farmacodinâmico relacionadas com a restauração fisiológica da atividade da COMT quando o opicapone é administrado uma vez por dia.