Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10316/42139
Title: The Role of Stargazin in the Pathogenesis of Psychiatric Disorders
Other Titles: O Papel da Stargazina na Patogénese de Doenças Psiquiátricas
Authors: Caldeira, Gladys Tarcila Lima 
Orientador: Carvalho, Ana Luisa Monteiro
Silvestre, João Miguel Peça Lima Novo
Keywords: Stargazin; Stargazina; Intellectual Disability; Schizophrenia; Défice Intelectual; Esquizofrenia; Esquizofrenia; AMPAR; Recetores AMPA
Issue Date: 20-Dec-2017
Keywords: Stargazin; Stargazina; Intellectual Disability; Schizophrenia; Défice Intelectual; Esquizofrenia; Esquizofrenia; AMPAR; Recetores AMPA
Issue Date: 20-Dec-2017
Citation: CALDEIRA, Gladys Tarcila Lima - O papel da stargazina na patogénese de doenças psiquiátricas. Coimbra : [s.n.], 2017. Tese de doutoramento. Disponível na WWW: http://hdl.handle.net/10316/42139
Project: info:eu-repo/grantAgreement/FCT/5876/147358/PT 
info:eu-repo/grantAgreement/FCT/5876-PPCDTI/125355/PT 
info:eu-repo/grantAgreement/FCT/SFRH/SFRH/BD/51962/2012/PT 
IF/00812/2012 
TDC/NEU-SCC/3247/2014 
Abstract: Psychiatric disorders including intellectual disabilities and mood and affective disorders affect around one quarter of the general population. Schizophrenia and intellectual disability have been consistently associated to both cognitive and social impairment as a putative consequence of impaired synaptic function. However, although numerous genes have been suggested to predispose for these disorders, the mechanistic alterations at the basis of their pathophysiology remain obscure. Synaptic networks are growingly recognized as major players in the development of schizophrenia, intellectual disability and other psychiatric disorders. In fact, recent reports accredited a major importance for de novo mutations in genes that encode glutamatergic postsynaptic proteins with roles in the modulation of synaptic strength. Importantly, these studies reinforce the notion that genes affected by mutations in schizophrenia partially overlap those mutated in autism and intellectual disability (Fromer et al., 2014; Hamdan et al., 2011; Kirov et al., 2012; Krumm et al., 2014; Network and Pathway Analysis Subgroup of Psychiatric Genomics, 2015; Purcell et al., 2014; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics, 2014), suggesting that these disorders may share a common underlying feature: synaptic dysfunction. Thus, studying rare and highly penetrant risk mutations using animal models harboring these mutations may largely contribute to the understanding of the molecular mechanisms and neuronal circuit dysregulation that are implicated in psychiatric disorders. The CACNG2 gene, which codes for stargazin, has been pointed out as a susceptibility gene for psychiatric disorders (Liu et al., 2008; Nissen et al., 2012; Wilson et al., 2006; Yang et al., 2013). Stargazin is an auxiliary subunit for glutamate receptors of the AMPA type (AMPAR), which modulates AMPAR function, and is required for AMPAR trafficking to the surface and to synapses and for the homeostatic synaptic scaling of AMPAR. Using whole-genome sequence analysis, we identified a new CACNG2 variant in a patient afflicted with schizophrenia (StgSCZ). We found that StgSCZ, and a previously identified stargazin variant associated to intellectual disability (StgID), present altered cell surface trafficking properties, and fail to deliver AMPAR to synapses. Furthermore, StgID fails to mediate homeostatic plasticity whereas StgSCZ affects the number of inhibitory synapses and neuronal dendritic arborization in cortical neurons. Our results show that different mutations in the CACNG2 gene originate distinct effects on protein function, thus contributing to different cellular and eventually behavior phenotypes. To further study the effects of the intellectual disability-associated mutation on stargazin function and on the development of disease-associated phenotypes, we designed and characterized a novel knock-in mouse line carrying the Intellectual disability-associated mutation on the CACNG2 gene, V143L. Assessment of locomotor activity, anxiety-like behaviors and cognitive performance showed that homozygous stargazin V143L knock-in mice present increased locomotor activity, deficits in spontaneous alternation, in motor learning and in nesting behavior. Overall, the effects of disease-associated CACNG2 mutations in cellular processes and in the behavioral phenotype of stargazin V143L knock-in mice suggest that stargazin plays an important role in the regulation of mechanisms underlying neuropsychiatric disorders.
As doenças psiquiátricas, incluindo défice intelectual e distúrbios de humor e do foro afetivo, afetam cerca de um quarto da população mundial. A esquizofrenia e o défice intelectual têm sido consistentemente associados a défices cognitivos e sociais, putativamente consequentes de alterações na função sináptica. No entanto, apesar da identificação de inúmeros genes predisponentes para doenças psiquiátricas, as alterações subjacentes a estas doenças são ainda pouco claras. As redes sinápticas têm sido cada vez mais reconhecidas como importantes intervenientes no desenvolvimento da esquizofrenia, défice intelectual e outras doenças psiquiátricas. De facto, dados recentes atribuem uma grande relevância a mutações de novo em genes codificantes de proteínas constituintes da sinapse glutamatérgica, com funções importantes na modulação da força sináptica. Estes estudos reforçam a idéia de que genes afetados por mutações em esquizofrenia coincidem parcialmente com os afetados em autismo e défice intelectual (Fromer et al., 2014; Hamdan et al., 2011; Kirov et al., 2012; Krumm et al., 2014; Network and Pathway Analysis Subgroup of Psychiatric Genomics, 2015; Purcell et al., 2014; Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics, 2014), sugerindo que estas doenças possam partilhar uma causa: a disfunção sináptica. Assim, o estudo de mutações raras e com alta penetrância, através de animais modelo que são portadores dessas mutações, pode contribuir grandemente para a compreensão dos mecanismos moleculares e alterações nos circuitos neuronais que estão implicados nestas doenças. O gene CACNG2 que codifica para a stargazina foi apontado como potencial gene de susceptibilidade para doenças psiquiátricas (Liu et al., 2008; Nissen et al., 2012; Wilson et al., 2006; Yang et al., 2013). A stargazina é uma subunidade auxiliar dos receptors AMPA que modula a sua função e é essencial para o tráfego destes para a superfície celular assim como para o escalamento de receptores AMPA mediado por bloqueio da actividade. Com recurso a sequenciação de genoma inteiro identificámos uma variante do gene CACNG2 num doente esquizofrénico (StgSCZ). Observámos que a variante StgSCZ, e também outra variante, previamente identificada num doente com défice intelectual (StgID) apresentam alterações nas propriedades de difusão na membrana e mostraram-se deficientes na mediação do tráfego de receptores AMPA para as sinapses. Além disto, a variante StgID impede a mediação de alterações homeostáticas enquanto que a variante StgSCZ influencia o número de sinapses inibitórias e a complexidade da arborização dendrítica em neurónios corticais. Os nosso resultados mostram que diferentes mutações no gene CACNG2 dão origem a efeitos distintos na função da proteína, contribuindo para diferentes fenótipos celulares e possivelmente comportamentais. De modo a aprofundar o estudo dos efeitos da mutação associada a défice intelectual na função da stargazina e também no desenvolvimento de fenótipos correlacionados com doença, gerámos e caracterizámos uma linhagem de murganhos portadores da mutação associada a défice intelectual no gene CACNG2, V143L. A avaliação da actividade locomotora, ansiedade e desempenho cognitivo mostrou que os murganhos portadores da mutação em homozigotia apresentam uma maior actividade locomotora, défices na alternação espontânea, na aprendizagem motora e na elaboração de ninhos. No geral, o efeito destas mutações no gene CACNG2 nos mecanismos celulares e fenótipo comportamental dos animais que são portadores da mutação V143L sugere um papel para a stargazina na regulação de mecanismos subjacentes ao desenvolvimento de doenças psiquiátricas.
Description: Tese de doutoramento em Biologia Experimental e Biomedicina, no ramo de Neurociências e Doença, apresentada ao Instituto de Investigação Interdisciplinar da Universidade de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/42139
Rights: embargoedAccess (6 years)
Appears in Collections:IIIUC - Teses de Doutoramento

Files in This Item:
File Description SizeFormat ???org.dspace.app.webui.jsptag.ItemTag.login-existent-user???
The Role of Stargazin in the Pathogenesis of Psychiatric Disorders.PDF9.27 MBAdobe PDF???org.dspace.app.webui.jsptag.ItemTag.embargo???    Request a copy
Show full item record

Page view(s) 50

432
checked on Aug 20, 2019

Download(s) 10

1,496
checked on Aug 20, 2019

Google ScholarTM

Check


Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.