Steroids in multitarget approach for malaria eradication: development of hibryd antimalarials

Abstract

Malaria is a public health problem today in more than 100 countries inhabited by some 2,400 million people - 40 percent of the world's population. While statistics at a first glance might indicate that the global malaria situation has stabilized, an alarming increase in drug resistance and decrease in therapeutic efficacy of available drugs has been observed. Oxysterols represent a group of lipids, cholesterol derivatives with a growing value due to its relevant bioactivity, that changes according with structural changes in the steroid nucleus. Its evolving in cell biology and pathophysiology systems made this class of oxysterols one of the most extensively studied. Oxysterols have been reported to display some degree of cytotoxicity against cancer cells increasing the sensitivity of tumor cells to other chemotherapeutic agents. With this assumption in mind, oxysterols are excellent candidates for the synthesis of hybrid drugs once they may increase the sensitivity of the infected cells to other antimalarials drugs. This work aims to exploit simple and profitable reaction for the synthesis of hybrid antimalarials based on a steroid scaffold and a tetraoxane bond. The first part of this work consists in the synthesis of the oxysterols intermediates, an essential and new moiety of these hybrid drugs. In the second part of this thesis are performed exploratory procedures for the dihydroperoxide formation and consequent synthesis of the tetraoxane bridge, with the attachment of the third part of the hybrid compound. A spectral characterization of the synthesised hybrid molecules is presented. The work developed in this thesis, as well as the conclusions achieved are crucial for the understanding and future development of antimalarial hybrid drugs with a steroid scaffold.

Atualmente, a malária é um problema de saúde pública em mais de 100 países habitados por cerca de 4,400 milhões de pessoas, 40% da população mundial. Enquanto as estatísticas, numa primeira vista, indicam que a situação global desta doença estabilizou, um aumento alarmante na resistência aos fármacos atualmente usados, assim como uma diminuição na eficácia da terapêutica usada têm sido observados. Os oxiesteróis representam um grupo de lípidos derivados do colesterol com um valor crescente devido à sua relevante bioatividade, que varia de acordo com mudanças nos grupos funcionais no núcleo esteróide. Este grupo de compostos está envolvido na biologia da célula e em sistemas patofisiológicos, sendo um dos grupos de compostos mais extensivamente estudados. No entanto tem sido reportado algum grau de citotoxicidade para com as células tumorais, aumentando a sensibilidade das células neoplásicas a outros fármacos quimioterápicos. Com este pressuposto em mente, os oxiesteróis são excelentes candidatos na síntese de fármacos híbridos, uma vez que eles podem exercer o seu efeito aumentando a sensibilidade das células infectadas a outros fármacos antimaláricos. Neste trabalho são exploradas reações simples para a síntese de fármacos híbridos antimaláricos baseados num núcleo esteroide e num tetraoxano. Assim, numa primeira parte é discutida a síntese de intermediários oxiesteróis, essenciais na síntese de híbridos antimaláricos, Numa segunda parte são realizados procedimentos exploratórios para a formação de um dihidroperóxido e consequente síntese do tetraoxano, com a ligação da terceira parte destes fármacos híbridos. A caracterização espectral dos híbridos sintetizados é discutida. O trabalho desenvolvido com esta tese, assim como as conclusões retiradas são fundamentais no entendimento e futuro desenvolvimento de fármacos híbridos antimaláricos com um núcleo esteroide.