Mechanisms underlying peripheral resistance in a rat model of prediabetes

Abstract

Type 2 diabetes mellitus (T2DM), a chronic metabolic disease, is reaching epidemic proportions and is becoming a worldwide health problem. Despite 30-50% of the diabetic population remaining undiagnosed, nowadays, almost 400 million people suffer from this disease with consequent severe complications. Major causes are lifestyle and diet habits, practicing less exercise and westernizing eating habits, including increased consumption of sugars. Retinopathy, nephropathy, neuropathy and cardiovascular diseases resulting from insulin resistance, hyperglycemia, dyslipidemia, hypertension, systemic inflammation and oxidative stress, are common micro-and macrovascular complications observed in T2DM patients. These metabolic alterations can start developing years before the onset of diabetes; therefore, already in the prediabetic state, characterized by a slight increase in fasting plasma glucose levels, it is possible to observe many abnormalities associated with T2DM. In order to understand the molecular mechanisms underlying insulin resistance development in the prediabetic state, we used a prediabetic animal model consisting of a sucrose enriched diet (HSu) (35%) during nine weeks. The potential impairment in glucose and lipid metabolism evoked by the HSu diet was evaluated in isolated adipocytes, liver and skeletal muscle. Our results revealed a significantly altered glucose excursion during a glucose tolerance test (GTT) in the HSu treated rats. In addition, the insulinstimulated glucose uptake in isolated adipocytes was significantly reduced in the same animals, as compared to controls. Moreover, several important nodes of the insulin signaling cascade were also modulated by the chronic treatment with HSudiet, including hepatic glucose transporter 1, glucose-6-phosphatase and fatty acids synthase. In conclusion, our findings indicate that a HSu diet might induce at least in part impaired glucose tolerance and decreased insulin-stimulated glucose uptake in fat cells, together with impaired gluconeogenesis and adipogenesis. These results support the idea that the body begins to resent unhealthy lifestyles long before the onset of the disease and that prediabetes might be viewed as the main target state to prevent the development of T2DM

A diabetes mellitus do tipo 2 (DMT2) é uma doença metabólica grave, cuja incidência tem vindo a aumentar a cada ano, alcançando proporções epidémicas e tornando-se um problema de saúde a nível global. Esta tendência Mundial deve-se essencialmente ao facto de a população estar a mudar o seu estilo de vida, incluindo a praticar menos exercício físico, a ocidentalizar a sua alimentação, regendo-se por uma dieta mais rica em hidratos de carbono simples. Apesar de 30 a 50% das pessoas que sofrem de DMT2 permanecerem ainda por diagnosticar, atualmente cerca de 400 milhões de pessoas sofrem desta doença e das complicações a ela associadas. As principais complicações micro e macrovasculares são a retinopatia, a nefropatia e a neuropatia diabéticas, e as doenças cardiovasculares, que resultam de fenómenos como a resistência à insulina, a hiperglicémia, a dislipidemia, a hipertensão arterial, a inflamação sistémica e o stress oxidativo. Essas alterações metabólicas começam a desenvolver-se anos antes do início da diabetes; com efeito, num estado de prédiabetes, caraterizado por um aumento subtil da glicemia, já é possível observar alterações características da DMT2. Com o objectivo de compreender os mecanismos moleculares subjacentes ao fenómeno de resistência à insulina num estado de pré-diabetes, estudámos um modelo animal obtido através de uma dieta enriquecida em sacarose (35%) durante 9 semanas. Potenciais alterações, advindas desta dieta, no metabolismo da glucose e dos lípidos foram avaliadas através de estudos em tecido adiposo epididimal, fígado e músculo esquelético. Os nossos resultados mostraram uma alteração significativa no teste de tolerância à glicose nos ratos pré-diabéticos. Paralelamente, verificou-se uma redução significativa da captação de glicose em adipócitos isolados nos animais tratados, comparativamente aos controlo. A cascata de sinalização da insulina no grupo pré-diabético também revelou algumas alterações, nomeadamente ao nível do transportador de glucose 1, da Glucose-6-fosfatase e da enzima que intervém na síntese de ácidos gordos (FAS). Em conclusão, os nossos achados indicam que uma dieta enriquecida em sacarose pode induzir intolerância à glucose e redução da sua captação mediada pela insulina em adipócitos, bem como perturbações na gluconeogénese e na adipogénese. Estes resultados fortalecem a ideia de que o organismo começa a ressentir as alterações do estilo de vida muito antes do início da diabetes e que a pré-diabetes deve ser encarada como a etapa crucial de intervenção para prevenir o desenvolvimento de DMT2.