Please use this identifier to cite or link to this item:
https://hdl.handle.net/10316/31067
Title: | Trehalose alleviates neuropathological and motor behaviour deficits of a transgenic mouse model of Machado-Joseph disease | Authors: | Paixão, Susana Manuel da Silva Letra Lopes | Orientador: | Almeida, Luís Pereira de | Keywords: | Doença Machado-Joseph; Trealose | Issue Date: | 2015 | Abstract: | Machado Joseph disease, or spinocerebellar ataxia type 3 is a fatal neurodegenerative
disorder considered the most common dominantly inherited ataxia worldwide. This disease
is caused by an expansion of the CAG trinucleotide in the coding region of the ATXN3/MJD1
gene, which is translated into an expanded polyglutamine tract in the C-terminus of the
protein ataxin-3. This mutation of ataxin-3 enhances its susceptibility to misfold and
accumulate as neuronal cytoplasmic and intranuclear inclusions, with a toxic gain of function,
as it leads to neuronal dysfunction and cell death. Presently, there are no therapies able to
modify or delay the progression of this fatal disease.
Trehalose is a naturally occurring disaccharide used in food, cosmetic and
pharmaceutical industry as a stabilizer. Recent evidence indicates that trehalose acts as a
chemical chaperone, stabilizing proteins and protecting them from denaturation and
aggregation, and allowing the maintainance of its normal functions under environmental
stresses. Moreover, trehalose has been shown to induce autophagy, a major clearance
pathway for the degradation of dysfunctional proteins and organelles, and also important for
the removal of intracellular aggregate-prone proteins as ataxin-3. Recent studies using in vitro
and in vivo models of several protein-misfolded diseases, including spinocerebellar ataxias,
present trehalose as a promising therapeutic approach.
In the present study we used a MJD transgenic mouse model to investigate whether
trehalose can alleviate both motor behaviour and neurodegeneration characteristic of this
disorder. We found that trehalose had a neuroprotective effect, improving significantly the
extremely severe phenotype of these transgenic MJD mice. Trehalose ameliorated motor
coordination and balance, and rescued limb and gait ataxia of treated mice. Furthermore,
trehalose alleviated the neuropathology of this MJD mouse model, preserving both
molecular and granular layers of the cerebellum, and reduced the size of mutant ataxin-3
aggregates in the Purkinje cells. Therefore, the low toxicity profile already described for this
molecule, together with our results, suggest that trehalose can be a strong therapeutic
approach for MJD A doença de Machado Joseph (MJD), também conhecida como ataxia espinocerebelosa do tipo 3 (SCA3), é uma doença neurodegenerativa fatal, considerada a ataxia espinocerebelosa dominante autossómica mais comum em todo o mundo. Esta doença é causada por uma repetição excessiva do trinucleótido CAG no gene ATXN3/MJD1, que se traduz numa cadeia expandida de glutaminas no C-terminus da proteína ataxina-3. Esta mutação da ataxina-3 aumenta a sua susceptibilidade para adoptar uma conformação alterada e para se acumular em inclusões neuronais citoplasmáticas e nucleares, adquirindo propriedades tóxicas, e originando disfunção neuronal e morte celular. Presentemente, não estão disponíveis terapias capazes de modificar ou atrasar a progressão desta doença fatal. A trealose é um dissacarídeo de ocorrência natural usado nas indústrias alimentar, cosmética e farmacêutica como estabilizante. Estudos recentes indicam que a trealose actua como chaperone químico, estabilizando as proteínas e protegendo-as da desnaturação, da agregação, e permitindo a manutenção das suas funções normais quando sujeitas a stresses ambientais. Além disso, foi também demonstrado que a trealose induz a autofagia, uma via importante de degradação de proteínas e organelos disfuncionais, e que é também essencial para a remoção de proteínas intracelulares com tendência a agregar, tal como a ataxina-3. Estudos recentes in vitro e in vivo em modelos de diversas doenças neurodegenerativas, incluindo de ataxias espinocerebelosas, apresentam o tratamento com trealose como promissor. No presente estudo usámos um modelo de murganhos portadores da MJD para investigar se a trealose poderia aliviar o comportamento motor e a neurodegeneração característicos desta doença. Foi demonstrado que a trealose teve um efeito neuroprotector, melhorando significativamente o fenótipo extremamente severo destes murganhos portadores da MJD. A trealose melhorou a coordenação motora, o equilíbrio, e a marcha atáxica dos animais tratados. Além disso, a trealose aliviou a neuropatologia neste modelo da MJD, preservando as camadas molecular e granular do cerebelo, e reduzindo o tamanho dos agregados contendo ataxina-3 mutante nas células de Purkinje. Em conclusão, o baixo perfil de toxicidade já descrito para esta molécula, em conjunto com os resultados dos nossos estudos, sugerem que a trealose pode tornar-se uma forte abordagem terapêutica para a MJD |
Description: | Dissertação de mestrado em Biotecnologia Farmacêutica, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra | URI: | https://hdl.handle.net/10316/31067 | Rights: | embargoedAccess |
Appears in Collections: | UC - Dissertações de Mestrado FFUC- Teses de Mestrado |
Files in This Item:
File | Description | Size | Format | |
---|---|---|---|---|
CAPA.pdf | Capa | 6.18 MB | Adobe PDF | View/Open |
Tese_Susana Paixão_Final.pdf | Documento principal | 4 MB | Adobe PDF | View/Open |
Google ScholarTM
Check
Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.