Inhibiting COMT in a mouse model of Parkinson's disease: a trial of Tolcapone in VMAT2-deficient mice

Abstract

Na doença de Parkinson, a perda progressiva de neurónios produtores de dopamina da substantia nigra pars compacta conduz a desequilíbrios neuroquímicos da gânglia basal e, consequentemente, ao surgimento de sintomas como bradicinesia, rigidez das extremidades e tremor. Sintomas reminiscentes destas disfunções motoras, assim como sinais não motores de doença de Parkinson, foram revelados num modelo transgénico de murganho, modelo este que expressa apenas 5% da proteína transportadora vesicular monoaminérgica (VMAT2-deficient). A doença de Parkinson é tipicamente tratada com o fármaco L-DOPA, um percursor da dopamina. Dado que a degradação da molécula de L-DOPA pela enzima catecol-O-metiltransferase (COMT) leva ao aumento dos níveis de homocisteína, um fator de risco cardiovascular e demência, a reposição terapêutica prolongada de dopamina poderá acelerar a disfunção neuronal e a neurodegeneração. Para além do uso de L-DOPA, tentativas anteriores para restaurar os níveis de dopamina e simultaneamente promoverem neuroprotecção não foram bem-sucedidas. Este estudo investigará os efeitos do inibidor enzimático da enzima COMT, Tolcapone, nas funções motoras, nas performances olfactiva e cognitiva, e mais tarde, na evolução dos marcadores bioquímicos de neurodegeneração e dos níveis sanguíneos de homocisteína em murganhos VMAT2-deficient. Propõe-se que o fármaco Tolcapone possa não só reduzir a degradação de L-DOPA mas adicionalmente favorecer o tratamento da doença de Parkinson aumentando e estabilizando os níveis de dopamina. Além disso, sugere-se ainda que a inibição farmacológica da enzima COMT oferece benefícios significativos a longo-prazo no contexto da doença de Parkinson: reduz o risco de episódios cardiovasculares, atrasa o aparecimento de declínio cognitivo, e sobretudo, oferece significativos efeitos neuroprotetores. Palavras-chave: doença de Parkinson, inibição de COMT, neurofarmacologia, modelo animal de PD, comportamento.