Is endothelial dysfunction the one to blame in heart failure with preserved ejection fraction?

Abstract

Heart Failure with preserved Ejection Fraction (HFpEF) is a common clinical syndrome that comprises 50% of Heart Failure (HF) patients. It is characterized by an abnormal diastolic left ventricular (LV) function, with impaired relaxation and increased stiffness that together contribute to the heart inability to fill properly. Understanding HFpEF has been difficult due to its heterogeneous etiology and pathophysiology, so, treatment options are still an enigma. Recent studies on HFpEF emphasize the importance of comorbidities frequently present in this syndrome, like diabetes mellitus (DM), obesity, hypertension and even aging, all promoting systemic inflammation and endothelial dysfunction. The recently characterize ZSF1 obese rat represents one of the most comprehensive animal model of HFpEF described to date. Using this model, we aim to better characterize HFpEF in terms of assessing inflammation, endothelial function and the relation between these injuries, allowing for a better understanding of this syndrome. Male rats Wistar Kyoto (WKY, n=21), ZSF1 Lean (ZSF1Ln, n=24) and ZSF1 Obese (ZSF1Ob, n=22) were subjected to echocardiographic examination at their 18th week of age and, at the end of the protocol, to morphometric and vascular function evaluation, as well as molecular and histological studies. Compared to WKY and to ZSF1Ln, ZSF1Ob rats are heavier, present obesity with significantly more abdominal adiposity, other features of DM and also hypertension, three important risk factors for HFpEF. ZSF1Ob animals have LV hypertrophied and display diastolic dysfunction, in which an increase in E/E' was observed. Aortic rings, submitted to acetylcholine increasing concentrations, showed endothelium impairment of relaxation, suggesting endothelial dysfunction. ZSF1Ob animals do not presented systemic inflammation but had myocardial expression of inflammatory mediators, revealing itself to be the principal source of heart tissue inflammation. viii We conclude that ZSF1Ob rat represent a solid animal model for HFpEF research and that cardiac endothelium underlies its pathophysiology thus representing an interesting pathway for future pharmacologic interventions.

Insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEP) é um síndrome clínico bastante comum que compreende 50% dos doentes com insuficiência cardíaca (IC). A ICFEP é caracterizada por uma função ventricular comprometida, nomeadamente com alterações no relaxamento e aumento da rigidez, que em conjunto contribuem para a incapacidade do coração de encher de maneira eficiente. Compreender a ICFEP tem sido difícil devido à sua etiologia e patofisiologia heterogéneas, o que limita as opções de tratamento. Descobertas recentes dão ênfase às comorbilidades frequentemente presentes na ICFEP, como a diabetes mellitus, obesidade e hipertensão e até mesmo o envelhecimento, como sendo promotoras de inflamação sistémica e disfunção endotelial. O rato obeso ZSF1 recentemente caracterizado representa um dos melhores modelos animais para a investigação na ICFEP. Utilizando este modelo pretendemos avaliar a inflamação e a disfunção endotelial e ainda a relação entre ambos, permitindo assim uma melhor compreensão deste síndrome. Ratos machos com nove semanas de idade Wistar Kyoto (WKY, n=21), ZSF1 magros (ZSF1Ln, n=24) e ZSF1 obesos (ZSF1Ob, n=22) foram submetidos a avaliações ecocardiográficas às 18 semanas de idade, e no fim do protocolo, a avaliações morfométricas e de função vascular, assim como a estudos moleculares e histológicos. Comparando com os grupos WKY e ZSF1Ln, os ratos ZSF1Ob têm mais peso corporal, são obesos e têm mais gordura abdominal, possuem características da diabetes mellitus e hipertensão, três fatores de risco relacionados com a ICFEP. Os ratos ZSF1Ob têm hipertrofia ventricular esquerda e apresentam disfunção diastólica, com um aumento da razão E/E’. Anéis aórticos submetidos a concentrações crescentes de acetilcolina mostraram um comprometimento no relaxamento do endotélio, sugerindo um estado de disfunção endotelial. Células endoteliais cardíacas de animais x ZSF1Ob mostraram expressão de factores inflamatórios importantes, revelando ser a principal fonte de inflamação no tecido cardíaco. Conclui-se que os ratos ZSF1Ob representam um bom modelo animal para investigação na ICFEP e que o endotélio cardíaco é alvo interessante para futuras intervenções farmacológicas.