Resistência ao imatinib: da problemática às novas estratégias terapêuticas para a leucemia mieloide crónica

Abstract

A Leucemia Mieloide Crónica é uma neoplasia mieloproliferativa resultante da expressão da tirosina cinase bcr-abl. O Imatinib foi o primeiro inibidor de tirosina cinase utilizado na prática clínica e rapidamente se tornou a primeira linha de tratamento para LMC. No entanto, mais de 30% dos doentes adquire resistência ao fármaco, tornando-se fundamental identificar as suas causas, bem como desenhar estratégias que consigam ultrapassar os vários mecanismos de resistência descritos até então. Atualmente existe uma panóplia de estudos científicos que abordam este tema e já existem muitas estratégias que visam ultrapassar a resistência ao Imatinib em fase de investigação clínica. Espera-se que no futuro próximo algumas destas estratégias possam desempenhar um papel relevante na prática clínica. Este trabalho visa fazer o levantamento do estado da arte das estratégias que se encontram a ser desenvolvidas no âmbito do combate da resistência ao IM, nomeadamente estratégias de silenciamento do mRNA de bcr-abl, desenvolvimento de vacinas, de novos fármacos, associações de fármacos, bem como a identificação de novos alvos terapêuticos para a LMC presentes nas diversas vias de sinalização ativadas pela oncoproteína bcr-abl. Pretende-se efetuar uma revisão destas estratégias, bem como apontar algumas perspetivas futuras de evolução nesta área.

Chronic Myeloid Leukemia is a myeloproliferative neoplasm that results from bcr-abl tyrosine kinase expression. Imatinib was the first tyrosine kinase inhibitor used in clinical practice and quickly became a first-line treatment for CML. However, over 30% of patients acquire drug resistance, becoming critical to identify its causes, as well as designing strategies that can overcome the multiple resistance mechanisms described so far. Currently there is a plethora of scientific studies that address this issue and there are many strategies to overcome Imatinib resistance undergoing clinical investigation. In the near future it is expected that some of these strategies may play an important role in clinical practice. This work aims to survey the state of the strategies that are being developed in order to combat resistance to IM, including strategies of silencing mRNA bcr-abl, vaccines iv development, new drugs, drugs combination, as well as identification of new CML therapeutic targets existing in several signaling pathways activated by bcr-abl oncoprotein. The purpose is making a revision of these strategies, as well as indicates some future perspectives of evolution in this area