Nitric oxide mediates neurovascular coupling in the brain effect of polyphenols in animal models of Alzheimer's disease

Abstract

O cérebro, mais do que qualquer outro órgão, é criticamente dependente de um fornecimento contínuo de sangue. Em resultado da actividade neuronal elevada, necessita de oxigénio e glicose rapidamente e em grande quantidade de um modo espacialmente relacionado com picos de actividade metabólica dos neurónios. Assim, para além da regulação extrínseca do fluxo através do “output” cardíaco, o fluxo sanguíneo necessário para o cérebro é assegurado por um acoplamento espacial e temporal entre a actividade neuronal e a microcirculação cerebral correlacionada, que através de mecanismos específicos, permitem um aumento do fluxo sanguíneo numa determinada região, permitindo deste modo, o suprimento de nutrientes energéticos, bem como a eliminação de resíduos decorrentes da actividade neuronal. Esta fina associação permite deste modo, regular o fluxo sanguíneo cerebral (CBF) local. O paradigma actual para este acoplamento envolve uma ponte astrocítica entre neurónios e vasos. Neste trabalho explora-­‐se uma via alternativa que envolve a difusão isotrópica do óxido nítrico dos neurónios até aos vasos sanguíneos, induzindo aumento localizado de fluxo em função da actividade neuronal. Por outro lado, é sabido que alterações vasculares, ao interromper estes mecanismos vasoregulatórios que asseguram um fornecimento adequado de CBF, causam disfunção cerebral, levando a diferentes patologias, nomeadamente em doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer. Assim, através de medição directa das dinâmicas de concentração de óxido nítrico in vivo, em tempo real e, mais ainda, em simulatâneo com alterações de CBF no cérebro de animais normais e de animais manifestando condições neuropatológicas (através da administração de Aβ1-­‐42 assim como de Lipopolissacarídeo), este trabalho fornece novas perspectivas sobre o acoplamento neurovascular, associado ao envelhecimento e neurodegeneração, onde polifenóis provenientes da dieta como a curcumina e a epicatequina, evidenciaram um potencial modulador neste processo de acoplamento.

The brain, more than any other organ, is critically dependent on a continuous supply of blood. Due to the high neuronal activity, it needs oxygen and glucose, faster or in greater quantities and in a way that the energy demands imposed by neuronal activity are spatially and temporally correlated with susbtrate delivery by bloof flow. Thus, in addition to the regulation of bloof flow by extrinsic factors (cardiac output) the brain has the ability to regulate the blood flow intrinsically. This is ensured by a tight connection between the neuronal activity and cerebral microcirculation, which through specific mechanisms, allow an increase of blood flow in a region (functional hyperemia), thereby enabling the supply of nutrients energy and the disposal of waste arising from neuronal activity. This neurovascular coupling induces a chain of complex biological mechanisms, resulting in a joint action between neurons, glia and blood vessels, called the neurovascular unit. This fine combination allowing the regulation of cerebral blood flow (CBF) has been mechanistically assigned to than astrocytic bridge between neurons and blood vessels. Here, we explore an alternative hypothesis encompassing the isotropic diffusion of nitric oxide from neurons towards blood vessels, thus inducing vasodilation. It is known that vascular impairment interrupt these vasoregulatory mechanisms, which ensure the adequate supply of CBF, causing brain dysfunction and leading to different diseases including the neurodegenerative, such as Alzheimer'. This work aims to clarify the role of nitric oxide as a neuromodulator in the control of neuronal blood flow, as well as explain the influence of dietary polyphenol compounds (curcumin and epicatechin) in the bioavailability of neuronal nitric oxide. Thus, by means of in vivo and real-­‐time measuring NO concentration dynamics in rat brain in simultaneous with measurement of CBF changes in normal animals and animal models of Alzheimer, expressing neuropathological signs (by administration of Aβ1-­‐42 as well as Lipopolysaccharide), this study provides new insights into the neurovascular coupling associated with aging and neurodegeneration, where dietary polyphenols such as curcumin and epicatechin, are evidenced as potential modulator in this coupling process.