Efeitos adversos dos triptanos : suas bases farmacológicas

Abstract

A eficácia clínica dos triptanos no tratamento agudo da enxaqueca tem sido parcialmente atribuída à sua capacidade de induzir contracção de vasos sanguíneos intracranianos excessivamente dilatados. No entanto, têm surgido na literatura dados que sugerem o envolvimento dos triptanos, agonistas dos receptores 1B, 1D, e 1F da 5-hidroxitriptamina (5-HT), e da sua capacidade vasoconstritora, em acidentes isquémicos graves afectando órgãos tanto centrais, como periféricos. Com o intuito de reduzir a incidência de tais efeitos adversos têm sido sintetizados novos compostos que sejam mais selectivos para os receptores dos subtipos 5-HT1D e 5-HT1F, podendo potencialmente inibir a transmissão central da dor, a nível das estruturas do tronco cerebral e cervicoespinhais, hipoteticamente sem a vasoconstrição periférica concomitante, cuja mediação é atribuída a receptores do subtipo 5-HT1B. Devido à semelhança de perfis farmacológicos dos subtipos 5-HT1B e 5- HT1D de receptores, só muito recentemente a utilização de antagonistas selectivos dos dois subtipos de receptores possibilitou a caracterização farmacológica do receptor envolvido na resposta contráctil a triptanos, tanto de vasos sanguíneos humanos periféricos, como centrais, sem a complementaridade dos estudos moleculares ou dos estudos imunohistoquímicos. Porque os receptores 5-HT1D têm sido descritos como tendo uma localização pré-sináptica e não pós-sináptica, o seu envolvimento na resposta contráctil aos triptanos não tem sido considerado na maioria dos estudos. Acresce ainda que existe alguma contradição quanto à real contribuição dos receptores 5-HT1B/1D na mediação dos efeitos contrácteis da 5-HT, quer a nível periférico, quer a nível central. Por outro lado, e de acordo com os resultados de um inquérito por nós especificamente desenvolvido, ao qual foi submetida uma amostra de XX conveniência de 194 doentes com enxaqueca, da consulta externa de cefaleias dos Hospitais da Universidade de Coimbra, a frequência de ocorrência de sinais e sintomas associados aos efeitos adversos dos triptanos, tal como percebidos pelos doentes, nomeadamente a frequência dos efeitos cardiovasculares (taquicardia, palpitações, arritmia e hipotensão postural) e a daqueles potenciais indicadores de processos isquémicos (sensação de aperto, pressão, peso ou calor no peito que pode subir para o pescoço ou cabeça, dor abdominal e hematoquezia), parece ser reduzida em Portugal, e não ser dependente das características demográficas dos doentes ou dos fármacos em si, independentemente se são triptanos da primeira ou da segunda geração. Neste contexto parece importante estudar os mecanismos farmacológicos que poderão estar subjacentes aos efeitos adversos isquémicos associados à toma de triptanos, procedendo-se à caracterização farmacológica e molecular do subtipo de receptor 5-HT1 que medeia a contracção, induzida por triptanos, quer de vasos sanguíneos humanos centrais, quer periféricos e comparando a actividade de triptanos de diferentes gerações nesses vasos sanguíneos, o que pode contribuir para definir os seus perfis de segurança cerebro e cardiovascular. Assim, anéis de vasos sanguíneos humanos de dois territórios arteriais cranianos (artéria cerebral média e basilar) e de um território arterial periférico (artéria uterina) foram preparados para estudos funcionais de contracção isométrica, isolamento de proteínas e análise por western blot ou foram submetidos a cortes histológicos e técnicas de imunohistoquímica. Foram realizadas curvas concentração-resposta com 5- HT, sumatriptano, zolmitriptano e naratriprtano na ausência e na presença de antagonistas selectivos dos receptores 5-HT1B (cianopindolol ou SB 224289), 5-HT1D (BRL 15572) e 5-HT2 (cetanserina). Foram também aplicados anticorpos primários anti-receptor 5-HT1B humano e anti-receptor 5-HT1D humano de forma a investigar quer a expressão da proteína destes XXI dois subtipos de receptores 5-HT1, quer a distribuição das respectivas imunoreactividades naqueles vasos sanguíneos. Na avaliação de potenciais efeitos laterais dos triptanos, nomeadamente os efeitos adversos isquémicos, embora possam ser devido à sua capacidade vasoconstritora, concluímos, à luz dos nossos resultados nas artérias estudadas, que é pouco provável que os triptanos nas doses clinicamente eficazes causem acidentes isquémicos graves em indivíduos saudáveis, nomeadamente os triptanos da segunda geração (zolmitriptano e naratriptano) que demonstraram ter uma capacidade contráctil significativamente inferior ao sumatriptano, quer a nível de vasos sanguíneos centrais, quer a nível de vasos sanguíneos periféricos. Para além da cranioselectividade dos triptanos, os resultados obtidos sugerem ainda, na artéria basilar e na artéria uterina, a presença, pela sua funcionalidade, de receptores tanto do subtipo 5-HT1B como do subtipo 5- HT1D, o que foi corroborado pelos resultados dos nossos estudos moleculares (técnica de Western blot), nos quais foram detectadas as proteínas de ambos os subtipos de receptores em ambos os vasos sanguíneos, e pelos resultados dos nossos estudos imunohistoquímicos, com os quais foi possível localizar estes subtipos de receptores em células musculares lisas da túnica média. Acresce ainda que, nas artérias cerebral média e basilar (artérias centrais) o receptor serotoninérgico predominante é dos subtipos 5-HT1B/1D, enquanto que na artéria uterina (artéria periférica) é do tipo 5-HT2, para o qual os triptanos não aparentam ter afinidade. O facto de se ter verificado na artéria uterina um fenómeno de taquifilaxia ao efeito contráctil induzido pelos triptanos mediado pelos receptores 5-HT1B/1D, mas não nas artérias basilar e cerebral média, constitui um factor adicional de segurança, no que diz respeito aos efeitos adversos cardiovasculares descritos para este grupo de fármacos, resultantes da vasoconstrição concomitante que induzem. O estudo de mecanismos adicionais como a taquifilaxia, que poderão condicionar a resposta contráctil de vasos sanguíneos periféricos aos triptanos, independentemente da contracção induzida por estes fármacos ser mediada por receptores do subtipo 5-HT1B ou do subtipo 5-HT1D, parece-nos determinante para a compreensão da acção vasoconstritora dos triptanos, tanto a nível periférico como a nível central.

The clinical effectiveness of triptans in the acute treatment of migraine has been partially attributed to its capacity to induce the contraction of intracranial blood vessels that are excessively dilated. However, data has appeared in the literature indicating the possible involvement of triptans, agonists of the receptors 1B, 1D, and 1F of 5-hydroxytryptamine (5-HT), and their vasoconstrictive capacity in serious ischaemic accidents affecting both central and peripheral organs. In order to reduce the incidence of such adverse effects, new compounds have been synthesized that are more selective, targeting only receptors of 5-HT1D and 5-HT1F subtypes. These can partially inhibit the central transmission of pain on the level of the brain stem and cervicospinal structures, hypothetically without any concomitant peripheral vasoconstriction, the mediation of which is attributed to receptors of the subtype 5-HT1B. Because of the similarity in the pharmacological profiles of receptors of the subtypes 5-HT1B and 5-HT1D, the pharmacological characterization of the receptor involved in the contractile response of both peripheral and central human blood vessels to triptans has only recently been made possible by the use of selective antagonists, without complementary molecular or immunohistochemical studies. As 5-HT1D receptors have been described as having a presynaptic rather than postsynaptic location, their involvement in the contractile response to triptans has not been considered by most studies. It should also be added that there exists some contradiction as regards the real contribution of 5-HT1B/1D receptors in the mediation of the contractile effects of 5-HT, on both the peripheral and central levels. A survey specifically carried out by us on a convenience sample of 194 migraine patients from the Headache Clinic at the Coimbra University Hospitals suggested that the signs and symptoms associated with the adverse effects of triptans, as perceived by patients, such as cardiovascular effects (tachycardia, palpitations, arrhythmia and postural hypotension) and potential indications of ischaemic processes (sensation of squeezing, pressure, weight or heat on the chest that could rise to the neck or head, abdominal pain and hematochezia) occur only infrequently in Portugal and are not dependent upon the demographic characteristics of patients or on the drugs in themselves, irrespective or whether they are first or second generation triptans. Hence, the aim of this project was to study the pharmacological mechanisms underlying the adverse ischaemic effects associated with the use of triptans, preparing a pharmacological and molecular characterization of the 5-HT1 receptor subtype that mediates the triptan-induced contraction of both central and peripheral human blood vessels and comparing the activity of different generations of triptans in those blood vessels. This could then contribute to the definition of their respective cerebral and cardiovascular safety profiles. Thus, rings of human blood vessels from two cranial arterial territories (middle cerebral and basilar arteries) and from one peripheral arterial territory (uterine artery) were subjected to functional studies using isometric contraction, protein isolation and western blot analysis or to histological section and immunohistochemical techniques. Concentrationresponse curves were performed with 5-HT, sumatriptan, zolmitriptan and naratriptan in the absence and presence of selective antagonists of 5-HT1B (cyanopindolol or SB 224289), 5-HT1D (BRL 15572) and 5-HT2 (ketanserin) receptors. Primary human anti-5-HT1B receptor and anti-5-HT1D receptor antibodies were also applied in order to study the protein expression of these two subtypes of 5-HT1 receptors and the distribution of the respective immunoreactivities in those blood vessels. In assessing the potential side effects of triptans, we concluded that, in the light of our results in the arteries studied, triptans in clinically effective doses are unlikely to cause serious ischaemic accidents in healthy individuals. For although the adverse ischaemic effects of triptans could be due to their vasoconstrictive capacity, the second generation (zolmitriptan and naratriptan) showed a contractile capacity that was significantly less than that of sumatriptan, on the level of both central and peripheral blood vessels. In addition to the cranioselectivity of triptans, the results obtained also suggest the presence in the basilar and uterine arteries of both the 5-HT1B and 5-HT1D receptor subtypes. This was corroborated by the results of our molecular studies (using the Western blot technique), in which proteins of both receptor subtypes were found in both blood vessels, and by the results of our immunohistochemical studies, which made it possible to locate these receptor subtypes in smooth muscle cells of the tunica media. It should also be added that, in the middle cerebral and basilar arteries (central arteries), the predominant serotonergic receptor is of the 5-HT1B/1D subtypes, while in the uterine artery (peripheral artery) it is of the 5-HT2 type, for which triptans do not apparently have any affinity. The fact that a tachyphylactic phenomenon was noted in the uterine artery in response to the contractile effect induced by the triptans, mediated by the 5-HT1B/1D receptors, but not in the basilar and middle cerebral arteries, constitutes an additional safety factor, as regards the adverse cardiovascular effects described for this group of drugs as a result of the concomitant vasoconstriction that they induce. The study of additional mechanisms such as tachyphylaxis, which may condition the contractile response of peripheral blood vessels to triptans, irrespective of whether the contraction induced by these drugs is mediated by receptors of the 5-HT1B subtype or of the 5-HT1D subtype, would seem to be essential for an understanding of the vasoconstrictive action of triptans, on both the peripheral and central levels.