Alterations in erythrocyte lipid organization in the presence of the intracellular malaria parasite

Abstract

A malária, parasitose causada por protozoários do género Plasmodium, continua a ser uma importante causa de mortalidade e de morbilidade. Anualmente, cerca de 110 milhões de novos casos clínicos são declarados e 2 milhões de pessoas morrem devido a esta doença. O rápido aumento da resistência do parasita a algumas das drogas anti-maláricas mais comuns e acessíveis, torna urgente encontrar novos meios de o combater. Recentemente tem sido sugerido que o estudo das características bioquímicas do parasita, assim como o dos componentes bioquímicos da relação parasita-hospedeiro, poderá constituir a base para uma busca racional de novos meios terapêuticos. É neste contexto que o presente trabalho se insere. O ciclo de vida do parasita da malária é complexo e inclui uma etapa no interior de eritrócitos de várias espécies de vertebrados, entre as quais se encontra a humana. Durante esta etapa, após invadir o eritrócito hospedeiro, o parasita desenvolve-se e multiplica-se assexuadamente. Depois da divisão nuclear, o eritrócito lisa, libertando células capazes de invadir novos eritrócitos. In vivo, a lise simultânea dos eritrócitos parasitados está associada aos acessos cíclicos de febre que são característicos da malária. O desenvolvimento do Plasmodium no seio do glóbulo vermelho constitui um modelo fascinante já que é um dos poucos casos em que um parasita eucariótico consegue alterar radicalmente vários processos inerentes à sua célula hospedeira. Este trabalho diz respeito às alterações lipídicas que ocorrem no eritrócito durante o desenvolvimento de várias espécies de Plasmodium. O parasita é, tal como a sua célula hospedeira, incapaz de sintetizar ácidos gordos. Contudo, durante a sua maturação e multiplicação, o conteúdo lipídico do glóbulo vermelho parasitado aumenta quatro a sete vezes. Como é que ocorre este acréscimo, quais as suas repercussões ao nível da composição lipídica do eritrócito e como se processa o transporte de lípidos no eritrócito parasitado, são algumas das questões abordadas na referida tese.

Malaria is probably the most debilitating and fatal illness in the whole world. Annually, approximately 110 million new clinical cases are reported and ca. 2 million people die from malaria. Given the dramatic spread of drug resistance, knowledge of the biochemistry of the malaria parasite is urgently needed in order to introduce new approaches to the cure and prevention of this disease. Recently, it has been suggested that a better understanding of the comparative biochemistry of the Plasmodium spp and their hosts is required for the rational development of new therapeutic approaches. It is in this context that this work should be understood. The life cycle of the malaria parasite is complex and some stages live inside erythrocytes of various vertebrate species, e.g. humans. At this stage, and after having invaded the host-erythrocyte, the parasite grows and undergoes assexual multiplication. After nuclear division the host-erythrocyte lyses and cells are released into the bloodstream, which can invade new erythrocytes. In vivo, the synchronous lysis of parasitized erythrocytes is associated to the fever cycles which are characteristic of malaria. The development of the malaria parasite inside the erythrocyte is a fascinating model, since it is one of the few examples in which an eucaryotic parasite is able to change dramatically several processes typical for its host cell. This work concerns the lipid alterations which occur in the erythrocyte during the intracellular development of various Plasmodium spp. At this stage neither the host cell, nor the parasite, is able to synthesize fatty acids. Nevertheless, during the development and multiplication of the parasite, the lipid content of the parasitized erythrocyte increases 4-7 times. How does this increase occur, which are its consequences in terms of lipid composition of the erythrocyte itself, and how does lipid trafficking occur in the parasitized cell, are some of the topics studied in this thesis.