Estrutura e reactividade de moléculas contendo o grupo endoperóxido com possível actividade antimalárica

Abstract

Actualmente, a malária é a doença tropical e parasitária que causa mais problemas sociais e económicos no mundo, sendo considerada pela OMS um problema de saúde pública, pois 40% da população mundial convive com o risco de contágio. Anualmente, sobretudo no continente africano, entre 300 a 500 milhões de pessoas são infectadas. Os fármacos continuam a ser a única opção de tratamento, apesar de muitos dos antimaláricos disponíveis serem antiquados, muitas vezes limitados do ponto de vista da sua eficácia e com efeitos colaterais graves. De facto, muitas das soluções quimioterapêuticas para a Malária, sobretudo as baseadas em fármacos da família das 4-aminoquinolinas, são ineficazes, em virtude de o parasita ter desenvolvido resistência. Estima-se que, na ausência de novas soluções quimioterapêuticas eficazes, o número de vítimas de malária poderá vir a aumentar drasticamente nos próximos anos. A artemisinina, um antimalárico de origem natural, isolado da planta Artemisia annua, e os seus derivados semi-sintéticos arteméter, arte-éter e artesunato de sódio, representam uma nova classe de antimaláricos muito importante, sendo cada vez mais utilizados em todo o mundo, especialmente em terapias de combinação. O mecanismo de acção dos fármacos artemisínicos tem sido amplamente investigado e continua a ser debatido. Porém, é consensual que a ligação peróxido é essencial para a actividade farmacológica e que a clivagem desta 2 ligação ocorre na presença de Fe (II) do grupo heme, no vacúolo do parasita, gerando-se espécies muito reactivas que vão alquilar esse grupo heme ou outras biomoléculas essenciais para o parasita. A sua elevada capacidade para redução rápida da massa parasitária torrna-a especialmente eficaz em quadros clínicos de malária aguda. Apesar da sua eficácia, a artemisinina apresenta algumas desvantagens, nomeadamente alguma toxicidade, baixa solubilidade, baixo rendimento de extracção e baixo tempo de semi-vida no plasma. O seu desaparecimento rápido pode ser a chave para explicar a recrudescência após monoterapia. Assim, têm sido realizados esforços com êxito para a concepção e preparação de endoperóxidos sintéticos com melhores propriedades farmacológicas. No entanto, apesar da grande importância destes compostos, a informação relativa à análise estrutural detalhada e reactividade destes compostos é muito escassa. Assim, uma investigação sistemática da estrutura, fotoquímica e estabilidade térmica de alguns trioxanos, trioxolanos e tetroxanos está a ser levada a cabo nos nossos laboratórios. Nesta tese, a estrutura e fotoquímica de alguns compostos modelo, isolados em matrizes criogénicas de gases nobres (xénon e árgon), serão apresentadas e discutidas. Os resultados são baseados em espectroscopia FTIR assistida por cálculos teóricos baseados na Teoria das Funcionais de Densidade (DFT). Nos cálculos são usadas as bases de funções, 6-31G(d,p) e 6-311++G(d,p). Na primeira parte desta tese apresenta-se uma introdução teórica sobre a malária e de alguns compostos antimaláricos, nomeadamente a artemisinina. De seguida, efectua-se uma breve descrição dos métodos experimentais e computacionais utilizados neste trabalho (Capítulo 1), e fornecem-se os detalhes sobre as metodologias adoptadas (Capítulo 2). No capítulo 3, apresentam-se e discutem-se os resultados obtidos para cada composto estudado. Por último, no Capítulo 4, faz-se uma síntese das conclusões extraídas neste estudo.