Utilize este identificador para referenciar este registo:
https://hdl.handle.net/10316/15286
Título: | Role of the IgG superfamily receptor neogenin in the development of the mammalian olfactory system | Outros títulos: | Papel da Neogenina, receptor da superfamília das imunogolbulinas, no desenvolvimento do sistema olfactivo dos mamíferos | Autor: | Silva, David Mendes da | Orientador: | Cloutier, Jean-François Carvalho, Ana Luísa |
Palavras-chave: | Imunoglobulinas | Data: | 2009 | Citação: | Silva, David Mendes da - Role of the IgG superfamily receptor neogenin in the development of the mammalian olfactory system = Papel da Neogenina, receptor da superfamília das imunogolbulinas, no desenvolvimento do sistema olfactivo dos mamíferos. Coimbra : [ed. do autor], 2009 | Resumo: | A investigação recente sobre a Neogenina, um receptor da superfamília das
imunoglobulinas, tem implicado esta proteína na regulação de processos ligados ao
desenvolvimento em contextos tão diversos como a formação das glândulas
mamárias e o direccionamento axonal em vertebrados. Homóloga do receptor de
Netrinas DCC (Deleted in Colorectal Cancer), a Neogenina tem afinidade para as
Netrinas assim como para uma segunda família de ligandos, as RGM (Repulsive
Guidance Molecules). Descrita inicialmente no contexto do direccionamento axonal
no tracto visual da galinha, a Neogenina provou, neste sistema, ser um receptor
para sinais repulsivos levando os axónios que exprimem Neogenina a ser repelidos
quando em contacto com o ligando RGM. Foi demonstrado que a Neogenina
também promove atracção axonal na presença de Netrina. Outras actividades da
Neogenina têm que ver com morfogénese e proliferação e diferenciação celular. São
de especial relevância para este trabalho os papéis deste receptor na regulação da
proliferação e diferenciação neuronal assim como da sobrevivência neuronal em
diferentes modelos vertebrados.
Neste trabalho determinámos que a neogenina e o seu ligando rgmB são ambos
exprimidos pelo epitélio olfactivo embrionário assim como pós-natal, em padrões
complementares que sugerem interacções entre estas moléculas em diferentes
estádios do desenvolvimento dos neurónios sensoriais olfactivos (NSO). A
neogenina tem a sua expressão intensificada em duas fases temporalmente
distintas do desenvolvimento dos NSO, com níveis de expressão elevados nos
progenitores dos OSN e nos OSN diferenciados maturos, apresentando baixos
níveis de expressão nos OSN imaturos. Tendo em consideração as actividades
descritas para a Neogenina no desenvolvimento neuronal, este padrão de
expressão sugere que esta proteína pode exercer funções diferentes em diferentes
fases do desenvolvimento de um OSN. Nomeadamente, a expressão em células
progenitoras sugere actividades relacionadas com proliferação/diferenciação,
enquanto que a expressão nos NSO maturos sugere actividades relacionadas com
sobrevivência/direccionamento axonal nestes neurónios.Adicionalmente, determinámos que a expressão de rgmB também é modulada ao
longo do desenvolvimento do OSN de um modo pronunciadamente complementar
ao da neogenina, com níveis de expressão baixos ou nulos ao nível das células
progenitoras e dos NSO maturos e com elevados níveis de expressão nos NSO
imaturos.
Através de experiências de genética em ratinhos determinámos que a expressão da
Neogenina é necessária para a produção de quantidades normais de NSO maturos.
A nossa análise da proliferação e da apoptose no epitélio olfactivo sugere
fortemente que a redução no número de NSO maturos observada numa linhagem
de ratinhos deficiente para a neogenina tem a sua origem numa capacidade
reduzida das células progenitoras de sair do ciclo celular e de se diferenciar e não
num aumento da morte celular.
Embora os nossos resultados quanto à expressão da Neogenina na população de
NSO maturos sugiram um papel para este receptor no direccionamento axonal
nestes neurónios, não encontrámos defeitos severos nas projecções do epitélio
olfactivo de ratinhos deficientes para este receptor. No entanto, dados recentemente
publicados sobre a linhagem de ratinhos analisada neste trabalho permitem-nos não
pôr de lado desde já a possibilidade de que a Neogenina tem um papel relevante no
direccionamento dos axónios dos NSO no seu trajecto para o bolbo olfactivo. The IgG superfamily receptor Neogenin has been shown in the last years to be implicated in developmental processes as diverse as mammary gland formation and axon guidance in vertebrates. A homologue of the Netrin receptor Deleted in Colorectal Cancer (DCC), Neogenin binds Netrins as well as a second family of ligands, the repulsive guidance molecules (RGMs). Initially described in the context of axon guidance in the chick optic tract, Neogenin was found in this system to act as a repulsive cue receptor, leading to growth cone collapse and repulsion of Neogeninexpressing axons when presented with RGM ligand. Netrin-elicited axon attraction through Neogenin has since also been described. Other activities pertain to morphogenesis and cell proliferation and differentiation. Of special relevance for this work are the roles shown for Neogenin in regulating neuron proliferation and differentiation as well as neuronal survival in diverse vertebrate model organisms. We have found that neogenin and its ligand rgmB are both expressed in the developing and the postnatal olfactory epithelium in complementary patterns suggestive of interplay at different stages of olfactory sensory neuron (OSN) development. Neogenin was found to be upregulated at different stages of OSN development, with high levels of expression in OSN progenitor cells, low levels in immature OSNs and high levels in differentiated mature OSNs. In the light of the known roles described for Neogenin in neuronal development, this pattern of expression suggests that Neogenin might fulfil different functions in the same OSNlineage cell at different phases of its development. Namely, expression in OSN progenitor cells suggests proliferation-/differentiation-related activity, whereas expression in mature OSNs suggests survival-/axon guidance-activity. RgmB was found to also have its expression modulated during OSN development in striking complementarity with Neogenin, with low or absent expression in progenitor cells of the OE and mature OSNs and high levels of expression in the immature OSN population. Through mouse genetics experiments we have found that Neogenin expression is necessary for generation of normal numbers of mature OSNs. Our investigation of proliferation and cell death in the OE strongly suggests that the reduction in mature OSN numbers in a mouse model deficient in Neogenin expression stems from decreased ability of progenitor cells to exit the cell cycle and differentiate, rather than from increased cell death. Although our results pertaining to the fine expression pattern of Neogenin in mature OSNs suggest that this receptor may function in the context of axon guidance in these cells, we have not found major olfactory axon targeting defects in the genetrap mouse line analyzed. Recent data published on this mouse line allows us to still consider a relevant role for Neogenin in OSN axon guidance a likely possibility. |
Descrição: | Tese de doutoramento em Biologia (Biologia Celular), apresentada à Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade de Coimbra | URI: | https://hdl.handle.net/10316/15286 | Direitos: | openAccess |
Aparece nas coleções: | FCTUC Ciências da Vida - Teses de Mestrado |
Ficheiros deste registo:
Ficheiro | Descrição | Tamanho | Formato | |
---|---|---|---|---|
Tese_David Mendes da Silva.pdf | 15.05 MB | Adobe PDF | Ver/Abrir |
Visualizações de página
211
Visto em 16/out/2024
Downloads 20
792
Visto em 16/out/2024
Google ScholarTM
Verificar
Todos os registos no repositório estão protegidos por leis de copyright, com todos os direitos reservados.