Pharmaceutical Product Development Based on a Quality by Design Approach

Abstract

The pharmaceutical industry has faced truthful challenges concerning quality assurance and regulatory compliance, demanding the implementation of more structured pharmaceutical development strategies. In this context, the emergence of the Quality by Design (QbD) paradigm as structured, scientific and risk-based approach, introduced a novel concept of “pharmaceutical quality”, revolutionizing the development, manufacturing and regulatory perspectives. Despite the ICH Q8(R2) Guideline outlining a general workflow for QbD establishment, the absence of standardized protocols to assist in the systematic implementation of this approach to pharmaceutical development and marketing authorization applications, as well as the lack of global harmonization in regulatory decisions, result in significant gaps between industrial scientists, academics and regulators, hampering the adoption of the QbD methodology as a standard practice.The main objective of this thesis was to provide a practical framework for implementing QbD principles for the pharmaceutical development of topical drug products. QbD concepts and tools were crosswise applied to the comprehensive development of two distinctive formulation vehicles: a 1.0 % w/w hydrocortisone cream formulation as conventional dosage form and a 1.0 % w/v hydrocortisone nanocrystal-based formulation while innovative drug delivery system. Pertaining to the former, a dual-step experimental setup was performed, considering distinct screening and optimization designs. The cream quality target product profile (QTPP) was first established. A risk assessment was conducted to identify both high-risk variables and potential cream critical quality attributes (CQAs). Two Plackett-Burman designs were carried out for screening critical process parameters (CPPs) and critical material attributes (CMAs). Statistical analysis allowed to identify and prioritize the most impactful variables for further optimization. Phase addition order, homogenization time, homogenization rate and the concentrations of glycerol monostearate, isopropyl myristate, and stearic acid: triethanolamine were considered the most critical variables for droplet size, consistency, hardness, compressibility, and adhesiveness.A Box-Behnken design was then conducted to scrutinize the impact of glycerol monostearate concentration, isopropyl myristate concentration and homogenization rate on cream CQAs. Product microstructure was thoroughly inspected in terms of droplet size and rheological aspects. The effect of these attributes on product performance was assessed through in vitro release and permeation studies. The optimal operating ranges of the critical variables were established in a design space (DS). Glycerol monostearate concentration and homogenization rate were identified as critical factors for droplet size, rheological profile, assay, instability index and creaming rate. Performance results suggested that release outcomes are highly dependent on hydrocortisone-vehicle interactions, whereas permeation responses depend on vehicle-skin interactions.In line with QbD principles, the Analytical QbD principles were also applied to the development of a rheological method to assist in cream characterization. A risk assessment analysis was carried out to rank the impact of critical method variables (geometry, temperature and application mode) on the selected critical analytical attributes. A comprehensive analytical validation was further proposed, including rheometer qualification studies and formal validation of critical method parameters. The proposed method is accurate, precise, and discriminative. Robustness results revealed that method variables should be carefully selected and optimized.In a second stage, a framework for the development and optimization of a nanocrystal-based formulation was developed based on a single-step experimental setup.Nanosuspension QTPP was established, followed by the identification of the product CQAs. A circumscribed Central Composite design was performed to estimate the functional relationships between squalene and soluplus concentration and high-pressure homogenization (HPH) time and physicochemical properties, product performance and stability. Statistical modeling and analysis enabled to define a DS. Squalene and soluplus concentrations were critical factors for solid-sate properties, drug release and stability. HPH time was identified as a critical parameter affecting particle size. Soluplus concentration was the most significant variable for surface charge. Drug permeation appeared to be dependent on a greater drug bioavailability, governed by the soluplus concentration and the HPH time. Nanocrystal-based formulations exhibited better performance than the coarse suspension and marketed formulations.Overall, these findings highlight the need to launch more tangible regulatory guidelines on the basis of practical workflows for developing high-quality topical products.

A indústria farmacêutica tem enfrentado verdadeiros desafios no que respeita à garantia de qualidade e ao cumprimento dos requisitos regulamentares, exigindo a implementação de estratégias de desenvolvimento farmacêutico mais estruturadas. Neste contexto, a abordagem científica e baseada numa avaliação de risco, conhecida como Quality by Design (QbD) introduziu um novo conceito de “qualidade farmacêutica”, revolucionando as perspetivas de desenvolvimento, produção e regulamentação. Apesar da Guideline ICH Q8(R2) delinear um plano geral para o estabelecimento do QbD, a ausência de protocolos padronizados para auxiliar na implementação sistemática desta abordagem no desenvolvimento farmacêutico e nos pedidos de autorização de introdução no mercado, bem como a falta de harmonização global nas decisões regulamentares, têm desencadeado divergências significativas entre indústria, academia e autoridades regulamentares, dificultando a adoção da metodologia QbD como procedimento padrão.O principal objetivo desta tese consistiu em disponibilizar procedimentos padronizados para a implementação dos princípios QbD ao desenvolvimento de medicamentos para aplicação tópica. Os conceitos e ferramentas da abordagem QbD foram aplicados ao desenvolvimento de um creme de hidrocortisona a 1.0 % m/m como forma farmacêutica convencional e uma formulação baseada em nanocristais de hidrocortisona a 1.0 % m/v como sistema inovador de administração de fármacos. No que diz respeito à primeira formulação, delineou-se uma estratégia experimental de duas etapas, considerando planeamentos fatoriais distintos de triagem e otimização. O perfil de qualidade alvo (QTPP) do creme foi primeiramente estabelecido. Realizou-se uma avaliação de risco a fim de identificar variáveis de alto risco e potenciais atributos críticos de qualidade (CQAs) do creme. Dois planeamentos fatoriais Plackett-Burman foram executados com o objetivo de triar parâmetros críticos de processo (CPPs) e atributos críticos das matérias-primas (CMAs). A ordem de adição de fases, o tempo de homogeneização, a velocidade de homogeneização e as concentrações de monoestearato de glicerol, miristato de isopropilo e ácido esteárico: trietanolamina foram consideradas as variáveis mais críticas para o tamanho de gotícula, consistência, dureza, compressibilidade e adesividade da formulação. Em seguida, realizou-se um planeamento fatorial Box-Behnken para avaliar o impacto da concentração de monoestearato de glicerol, concentração de miristato de isopropilo e velocidade de homogeneização nos CQAs do creme. A microestrutura do produto foi detalhadamente avaliada no que respeita ao tamanho de gotícula e às propriedades reológicas. O impacto destes atributos no desempenho do produto foi estimado por meio de estudos in vitro de libertação e permeação. As condições operacionais ideais das variáveis críticas foram estabelecidas num espaço de conceção (DS). A concentração de monoestearato de glicerol e a velocidade de homogeneização foram identificados como fatores críticos para o tamanho de gotícula, perfil reológico, doseamento, índice de instabilidade e velocidade de creaming. Os resultados de desempenho do produto revelaram que a libertação da substância ativa depende das interações hidrocortisona-veículo, enquanto as respostas de permeação dependem das interações veículo-pele.Os princípios do Analytical QbD foram similarmente aplicados ao desenvolvimento de um método reológico para auxiliar na caracterização do creme, que demonstrou ser preciso, exato e com poder discriminatório. Relativamente ao desenvolvimento da formulação de nanocristais, após estabelecimento do QTPP, foram identificados os CQAs do produto. Realizou-se posteriormente um planeamento fatorial composto central circunscrito a fim de estimar as relações funcionais entre a concentração de esqualeno, a concentração de soluplus e tempo de homogeneização em alta pressão (HPH) e as propriedades físico-químicas, o desempenho e a estabilidade do produto. O ajuste de modelos matemáticos e a análise estatística permitiram definir um DS. As concentrações de esqualeno e soluplus foram fatores críticos para as propriedades do estado sólido e perfil de libertação da substância ativa e estabilidade do produto. O tempo de HPH foi identificado como parâmetro critico para o tamanho de partícula. A concentração de soluplus foi a variável mais significativa para a carga superficial dos nanocristais. A permeação da hidrocortisona revelou depender de uma maior biodisponibilidade do fármaco, dependente da concentração de soluplus e do tempo de HPH. As formulações de nanocristais apresentaram melhor desempenho do que a suspensão grosseiramente preparada e as formulações comercializadas.Em conclusão, os resultados obtidos destacam a necessidade de publicar diretrizes regulamentares mais tangíveis, baseadas em procedimentos padronizados, para o desenvolvimento de medicamentos de aplicação tópica de elevada qualidade.