Quality by Design (QbD) approach for the development of oromucosal drug delivery systems

Abstract

Oromucosal administration appears as a recent holy grail for patient-centered treatments likely due to the enormous potential to promote the rapid onset of action in emergencies, and the convenience and ease of use for geriatric, pediatric, dysphagic, or non-cooperative populations. Patient-centered drug development strives to promote correct therapeutic regimens and patient compliance to guarantee treatment efficacy. Several companies are currently developing oromucosal drug products, with some exploring innovative technologies to bolster product efficacy and safety while addressing patients’ current needs and expectations. Potentially driven by repurposing strategies, this presents an opportunity for the pharmaceutical industry to foster incremental innovation across a drug product's lifecycle. This thesis outlines the development of an innovative oromucosal technology with the primary objective of creating a patient-centric approach to address unmet medical needs and enhance patient compliance with treatments. The proposed technological platform entails a non-sterile liquid preparation that relies on the use of key polymers with mucoadhesive properties, intended for administration using a spray device. The scientific work focuses on formulation development for this technological platform. The Quality by Design (QbD) methodology was employed for this development, beginning with the identification of the quality target product profile (QTPP) for the technology, followed by the identification of the critical quality attributes (CQAs). Design of Experiments (DoE) was employed to establish a final design space, ensuring that the formulated product characteristics align with the intended quality targets. As an oromucosal spray technology, an extensive investigation was conducted on the quality attributes of a spray drug product, specifically for the development of an oromucosal spray proof-of-concept (PoC). This comprehensive study investigated the influence of formulation features such as viscosity and density on the spray performance. The findings indicated that formulations with higher viscosities are generally delivered as a spray jet, while lower viscosity formulations can be delivered as a plume, depending on the design of the spray device used. Upon establishment of the technological platform and elucidation of the interplay between the spray device and formulation, technical PoCs were conducted to showcase the platform’s versatility. In particular, drug substances from different Biopharmaceutics Classification System (BCS) classes were incorporated into the platform. Overcoming solubility and permeation challenges were among the strategies explored in this innovative endeavor. In the context of the BCS Class II drug (low solubility, high permeability), a comprehensive investigation using risk assessment tools, DoE, and statistical modeling was employed to obtain a design space. After conducting preliminary studies and achieving a PoC with one-month stability under different storage conditions, the development continued with formulation optimization to ensure the maintenance of CQAs during storage. This optimization considered both drug substance degradation and organoleptic features, which are critical for an oromucosal product. For the BCS Class III drug characterized by high solubility and low permeability, strategies were explored to enhance its permeation. Among these strategies, the incorporation of a permeation enhancer, specifically benzalkonium chloride, exhibits promising outcomes in augmenting the apparent permeability of the drug. This enhancement was observed in both in vitro and ex vivo buccal permeation assessments.This work is a comprehensive research that encompasses the initial Research and Development of an innovative technology/product up to the clinical study. The development, characterization, and optimization of the formulations were conducted using QbD methodology. This approach has contributed to advancing the state of the art by identifying CQAs for oromucosal spray products, as well as a comprehensive understanding of spray product quality requirements.

A administração através da mucosa oral surge como uma oportunidade para o desenvolvimento de tratamentos com foco nas necessidades do paciente, possivelmente devido ao enorme potencial para um início de ação rápida em situações de emergência, bem como à conveniência e facilidade de utilização por parte das populações geriátrica, pediátrica, disfágica ou não cooperante. O desenvolvimento destes medicamentos tem como objetivo melhorar a aceitabilidade por parte do paciente e garantir a sua eficácia. Diversas empresas encontram-se a desenvolver produtos para uso na mucosa oral, e a explorar tecnologias inovadoras para melhorar a eficácia e a segurança dos produtos, mas com foco nas necessidades e expectativas dos pacientes. Estes medicamentos poderão representar uma oportunidade para a indústria farmacêutica de promover a inovação ao longo do ciclo de vida de um medicamento, potencialmente impulsionada por estratégias de reutilização. Esta tese descreve o desenvolvimento de uma tecnologia inovadora para utilização na mucosa oral, com o objetivo principal de criar uma abordagem centrada no paciente, colmatar necessidades médicas não satisfeitas e melhorar a aceitabilidade dos tratamentos. Esta plataforma tecnológica é uma preparação líquida não estéril que se baseia no uso de polímeros com propriedades mucoadesivas, para ser administrada através de um spray. O trabalho científico centra-se no desenvolvimento de formulações que constituem esta plataforma tecnológica. A metodologia Quality by Design (QbD) foi aplicada ao longo deste desenvolvimento, começando com a identificação do perfil-alvo da tecnologia, seguido pela identificação dos atributos críticos de qualidade (CQAs). Através da ferramenta de Desenho de Experiências (DoE) foi possível estabelecer um design space, espaço no qual é garantido que as características do produto estão alinhadas com o perfil-alvo estabelecido e a com a qualidade pretendida. Sendo uma tecnologia de spray para entrega na mucosa oral, foi realizada uma extensa investigação sobre os atributos de qualidade de um produto spray, para dar suporte ao posterior desenvolvimento de uma prova de conceito (PoC). Este estudo teve como objetivo perceber a influência de características da formulação, como a viscosidade e densidade, no desempenho do spray. Os resultados permitiram concluir que, dependendo do design do spray, formulações com viscosidades superiores são entregues em forma de jato, enquanto que formulações com viscosidades mais baixas são entregues com uma maior dispersão. Após desenvolvimento da plataforma tecnológica e do estudo da interação spray-formulação, foram realizadas PoCs para demonstrar a versatilidade da plataforma. Desta forma, substâncias ativas de diferentes classes do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS) foram incorporadas na plataforma. Algumas das estratégias exploradas envolveram a superação de desafios relacionados com a solubilidade e permeação das diferentes substâncias ativas. Para a substância ativa BCS II (baixa solubilidade, alta permeabilidade), foi realizada uma investigação com recurso a análise de risco, DoE e análise estatística para obter um design space. Após a realização de estudos preliminares e a obtenção de uma PoC com estabilidade de um mês em diferentes condições de armazenamento, o desenvolvimento continuou com a otimização da formulação para garantir que os CQAs se mantinham durante o armazenamento. Esta otimização teve em conta tanto a degradação da substância ativa como as características organoléticas, que são críticas para um produto para administração na mucosa oral. Após a otimização da formulação, foi aumentada a escala de fabrico. Para a substância ativa BCS III, sendo solúvel mas pouco permeável, foram exploradas estratégias para melhorar a sua permeação. A incorporação de um promotor de permeação, o cloreto de benzalcónio, foi promissor no aumento da permeabilidade aparente da substância ativa, tanto em ensaios de permeação bucal in vitro como ex vivo.Este trabalho abrange a investigação e desenvolvimento inicial de uma tecnologia inovadora até ao ensaio clínico. O desenvolvimento, caracterização e otimização das formulações foram realizados com base em QbD. Esta abordagem contribuiu para avançar o estado da arte, identificando CQAs para sprays para aplicação na mucosa oral, assim como para o conhecimento dos seus requisitos de qualidade.