Self-modulation of executive system with real-time fMRI: a neurofeedback protocol design and implementation in autism

Abstract

Neurofeedback (NF) using real-time fMRI (rt-fMRI) is a technique that allows self-regulation of brain activity by providing the individual information about signal in a target brain region or network, putatively modulating specific neural substrates linked to a certain behavior or dysfunction. In this study, we focus on executive functions (EF) - an “umbrella term” for multiple high-order cognitive processes such as working memory, cognitive flexibility, action planning and inhibition of inappropriate behaviors. EF deficits play a substantial role in the symptomatic picture of autism spectrum disorders (ASD), contributing to both social and non-social features and influencing developmental outcomes and daily-life function. We designed a rt-fMRI NF protocol targeting the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), a key hub for EF, using a verbal working memory paradigm. In the first part, we performed a sham-controlled feasibility test in healthy subjects (n=27). We proved that the imagery task was robust enough to recruit and maintain DLPFC activity without any type of feedback in both sham (i.e. receiving feedback from white matter) and active NF (i.e. receiving true feedback from DLPFC) groups. However, active NF group showed a higher and more sustained signal modulation of DLPFC during neurofeedback, probably mediated by motivation, as suggested by the higher activation of ventral striatum in active NF group compared to sham group. We also performed a pioneer study on predictors of NF performance using independent functional and structural connectivity metrics, considering that pre-training markers of success are a critical step for translation of NF to clinical practice as a way to prevent futile interventions. We found that the dynamic switching between executive, salience and default mode networks is key for neurofeedback success in our NF protocol. In the second part, we performed a proof-of-concept study for the application of the same neurofeedback protocol to individuals with ASD (n=12), envisioning executive functions enhancement. Our results suggest that NF in ASD induces an approximation to the brain activity pattern of the control group, most probably mediated by compensatory changes in connectivity between DLPFC and several other regions integrated in both high and low -level processes. Furthermore, we report atypical frontal lateralization during working memory processing in ASD, dependent on load and subdomain, further highlighting unsolved issues in NF field, namely how to deal with the ambiguity between targeting functionally disrupted versus compensatory neural patterns in neuroenhancement techniques. Our study provides new insight of the neurocognitive mechanisms underpinning NF for executive functions enhancement, in health and ASD, that encourage future clinical trials with the designed protocol.

O neurofeedback (NF) através de ressonância magnética funcional em tempo real (rt-fMRI) é uma técnica que permite a auto-regulação da atividade cerebral através da transmissão ao indivíduo do sinal de uma determinada região ou rede cerebral, com o objetivo de promover a modulação de substratos neurais específicos que determinam um comportamento ou disfunção. O presente estudo foca-se nas funções executivas (FE) que incluem múltiplos processos cognitivos superiores tais como memória de trabalho, flexibilidade, planeamento e inibição de comportamentos inadequados. Os défices de FE desempenham um relevante papel no quadro sintomático das perturbações do espectro do autismo (PEA), contribuindo para ambos os aspetos sociais e não-sociais, com impacto no desenvolvimento e funcionamento diário. Neste estudo, desenhámos um protocolo de NF tendo como alvo o córtex pré-frontal dorsolateral (CPFDL) e utilizando um paradigma de memória de trabalho verbal. Na primeira parte, efetuámos um teste de exequibilidade controlado com sham em indivíduos saudáveis (n=27). Demonstrámos que a tarefa de imaginação é suficientemente robusta para recrutar e manter a atividade do CPFDL mesmo sem feedback quer no grupo sham (i.e. recebendo feedback da substância branca) quer no grupo ativo (i.e. recebendo verdadeiro feedback do CPFDL). Porém, o grupo NF ativo demonstrou uma modulação de sinal mais elevada e sustentada, provavelmente mediada pela motivação, tal como sugerido pela maior ativação no estriado ventral no grupo ativo em relação ao grupo sham. Também realizámos um estudo pioneiro sobre preditores de desempenho no NF usando métricas independentes de conectividade funcional e estrutural, tendo em conta os marcadores de sucesso pré-treino são um passo crítico para a transição do NF para a prática clínica, de modo a prevenir intervenções fúteis. Verificámos que a dinâmica de conectividade entre as redes executiva, de saliência e de modo padrão é fundamental para o sucesso no desempenho no nosso protocolo de NF.Na segunda parte, efetuámos uma prova de conceito para a aplicação do mesmo protocolo de neurofeedback na PEA (n=13), tendo em vista o treino das funções executivas. Os nossos resultados sugerem que o NF na PEA induz uma aproximação ao padrão de ativação cerebral do grupo controlo, provavelmente mediada por alterações na conectividade. Adicionalmente, reportamos a lateralização frontal atípica na PEA no processamento da memória de trabalho, dependente da carga e subdomínio, debatendo também as implicações no contexto do NF da ambiguidade de modular padrões neurais funcionalmente corrompidos versus padrões compensatórios. Concluindo, apresentamos novas perspetivas nos mecanismos neurocognitivos subjacentes ao NF para a otimização das funções executivas que encorajam futuros ensaios clínicos utilizando o protocolo proposto.