Amorphous solid dispersions for nasal delivery: bridging particle engineering with in vitro and in vivo performance

Abstract

A administração intranasal de fármacos tem vantagens em relação à administração oral, designadamente a absorção sistémica mais célere, que é particularmente relevante para fármacos que requerem um início de ação rápido em tratamentos agudos e de emergência. Os pós para administração nasal têm sido reconhecidos como uma forma farmacêutica vantajosa em relação a líquidos devido à maior estabilidade e tempo de residência na mucosa nasal, aumentando a biodisponibilidade do fármaco. Aqueles podem ser produzidos por secagem por atomização, uma tecnologia bem estabelecida que permite a otimização do tamanho e forma da partícula assim como a geração de dispersões sólidas amorfas (ASD), uma estratégia para melhorar a solubilidade de fármacos.No entanto, a investigação científica de formulações em pó para administração intranasal é bastante escassa nas relações entre a composição da formulação, deposição de partículas, mucoadesão, libertação do fármaco bem como permeação, absorção e disposição nasal. Além disso, a baixa solubilidade dos fármacos compromete o desenvolvimento destas formulações. A falta de translação entre diferentes resultados in vitro e in vivo e a falta de padronização e diretrizes regulatórias também dificulta o desenvolvimento destas formulações. Estes desafios, juntamente com a oportunidade que as formulações em pó representam em administrar sistemicamente fármacos pouco solúveis pela cavidade nasal, foram a base para a presente tese de Doutoramento.Nesse contexto, este trabalho de investigação visou avaliar o impacto da formulação e das propriedades das partículas na performance in vitro e in vivo de pó nasais, bem como desenvolver e validar metodologias in vitro e ex vivo com capacidade de prever, com precisão, a permeabilidade de fármacos através do epitélio nasal e a absorção sistémica de fármacos.Inicialmente, foram produzidas formulações contendo o fármaco modelo piroxicam após screening de excipintes para ASD. Micropartículas obtidas por secagem por atomização (SDM) com tamanho adequado para administração nasal e aglomerados quimerais (CA) foram comparados com misturas físicas, usando acetato de vinilo-polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) como estabilizador polimérico, num total de seis formulações. As ASD mostraram melhor perfil de libertação do fármaco que o correspondente cristalino, e especificamente as formulações de HPMC mostraram a melhor performance in vitro devido à capacidade do polímero de sustentar a supersaturação e o seu maior potencial mucoadesivo. Estudos de deposição nasal revelaram que os SDM são mais apropriados para atingir as conchas nasais, onde ocorre a absorção sistémica. Os CA apresentaram maior risco de deposição pulmonar e gastrointestinal.O ensaio de permeabilidade de membrana artificial paralelo (PAMPA) foi desenvolvido para prever a permeabilidade nasal. O modelo com concentração de lípido de 2% (m/v) na membrana artificial e de mucina no dador de 0.5% (m/v) demonstrou ser eficaz na distinção de compostos com permeabilidade alta ou baixa com boa correlação com a permeação através da linha celular RPMI 2650. O modelo nasal-PAMPA mostrou sensibilidade aos excipientes e ao estado sólido do fármaco quando aplicado às formulações modelo de piroxicam.A permeabilidade ex vivo através da mucosa nasal de porco também foi avaliada para as formulações modelo. Os resultados demonstraram que o perfil de permeação depende do perfil de libertação do fármaco, tendo as ASD de HPMC apresentado os melhores resultados. Foram estabelecidas correlações in vitro-in vivo entre os parâmetros farmacocinéticos obtidos in vivo em rato e a libertação in vitro e permeação ex vivo das formulações. Estas metodologias foram consideradas biorrelevantes, fornecendo informação sobre a absorção intranasal de fármacos. As mesmas foram, então, aplicadas no desenvolvimento de outras formulações amorfas de 3 fármacos pouco solúveis, incluindo polímeros, aminoácidos e um ácido sulfónico como excipientes.Em conclusão, os pós amorfos produzidos por secagem por atomização revelaram-se uma estratégia viável para formular fármacos pouco solúveis para administração sistémica intranasal. Os resultados também sugerem que não existe uma formulação adequada para todos os fármacos e que metodologias integradas preditivas de screening e performance são necessárias para acelerar o desenvolvimento destas formulações. Esta tese de Doutoramento também contribuiu para gerar um portfólio de ensaios de screening capazes de prever, com precisão, a performance de uma formulação em pó para administração intranasal, acelerando o desenvolvimento de novos produtos.

Nasal drug administration has gained attention over the years as a valuable delivery route compared to oral delivery, given the faster drug absorption and higher systemic bioavailability. Systemic delivery through nasal administration is particularly relevant for drugs that require fast onset of action in acute and emergency treatments. Powders for nasal delivery have been recognized as advantageous dosage forms over liquids due to improved drug bioavailability, increased stability and residence time on nasal mucosa. Nasal powders can be manufactured by spray drying, an established technology that allows the control of particle size and shape, as well as the generation of amorphous solid dispersions (ASD), a strategy to improve solubility of drugs.However, nasal powder research still encompasses gaps between formulation composition, particle deposition, mucoadhesion, drug release, as well as nasal permeation, absorption and disposition. Additionally, poor solubility of drugs strongly compromises nasal product development. On the other hand, the lack of translation among different in vitro results and between in vitro and in vivo results, and the lack of regulatory guidance and standardization hinders nasal product development. These challenges, along with the opportunity of nasal powders to deliver poorly soluble drugs systemically with faster onset of action, were the basis of the present PhD thesis. In this context, the present work aimed at generating a deeper understanding of the impact of formulation and particle properties on nasal powder in vitro and in vivo performance as well as developing and optimizing in vitro and ex vivo methodologies that could accurately predict drug permeability and drug systemic absorption.Initially, piroxicam was used as a model molecule and formulations loading piroxicam were manufactured after ASD screening. Spray dried microparticles (SDM) with appropriate size for nasal administration and chimeral agglomerates (CA) were benchmarked against physical blends, using either polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate or hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) as polymer stabilizers, in a total of six formulations. The ASD showed enhanced drug release properties compared to the crystalline drug, where HPMC formulations showed the highest drug release and mucoadhesion performance due to the polymer ability to sustain supersaturation and enhanced rheological properties. Nasal deposition studies performed on the Alberta Idealized Nasal Inlet revealed that SDM are more appropriate to target the turbinates area of the nasal cavity, where systemic absorption occurs. CA presented higher risk for lung and gastrointestinal drug deposition.A Parallel Artificial Membrane Permeability Assay (PAMPA) was developed and validated to predict nasal permeability. With an optimal lipid concentration of 2% w/v on the artificial membrane and mucin concentration of 0.5% w/v at the donor compartment, the nasal-PAMPA model accurately discriminated high and low permeable drugs and showed improved correlation with permeation across the RPMI 2650 cell line. The nasal-PAMPA model showed sensitivity to excipients and drug solid state when applied to the piroxicam model formulations herein tested.Thereafter, piroxicam formulations were also evaluated regarding ex vivo permeability using porcine nasal mucosa, showing that the drug permeation profile mainly depended on drug release, with HPMC-based ASD evidencing enhanced performance. Successful in vitro-in vivo correlations (IVIVC) were obtained, by comparing in vivo pharmacokinetic parameters in rats, including the maximum plasma concentration (Cmax), the time to reach Cmax and the area under the curve in the first hour, with in vitro drug release and ex vivo drug permeation at early timepoints of 20 minutes and 1 hour. These screening assays demonstrated to be biorelevant, providing valuable insights into drug nasal absorption. At the end, they were applied to other amorphous formulations loading 3 poorly soluble drugs and including polymers, amino acids and a sulfonic acid as excipients.Considering the obtained data, amorphous spray dried powders revealed to be a viable strategy to formulate poorly soluble drugs for systemic nasal drug delivery. Importantly, the results also suggested that there is no formulation “fit-for-all” and that integrated predictive screening and performance methodologies are necessary to expedite nasal powder development. Moreover, this PhD thesis contributed to create a portfolio of in vitro/ex vivo screening assays that accurately predict nasal powder performance, accelerating nasal product development process.