Understanding the role of astrogliogenesis on brain physiology and behavior

Abstract

The adult mammalian brain harbors different forms of neural plasticity, which provides it the ability to adapt and functionally reorganize to internal or external stimuli. This plastic mechanisms in the adult brain encompass dynamic axodendritic remodulations, as well as cytogenesis, the capacity of producing new neuronal and glial in restricted brain regions, through processes known as neuro- and gliogenesis, respectively. Although many advances have been made in understanding the plastic processes within the adult brain, as well as its functional behavioral implications, most of the evidence is focused on neuronal cells, often demoting glial cells to a minor role. Even though these cells play a pivotal role in the maintenance of neurochemical and electrophysiological homeostasis in the brain, the molecular mechanisms underlying the formation and functional integration of newly formed glial cells is poorly comprehended. Astrocytes, which are the most common type of glial cells in the brain and provide a pivotal support to neuronal activity, have been particularly overlooked. Recent work demonstrated that, in the context of neuropathology, astrogliogenesis is compromised in the hippocampus - a brain loci classically associated with functional neuroplasticity and one of the few regions where new neurons and glial cells are continuously generated. As so, this thesis aims to understand the functional impact of adult born astrocytes (ABAs) in the dentate gyrus (DG) of the hippocampus and how defects in astrogliogenesis might affect behavioral development acquisition in the healthy brain. To do so, we will use a novel genetic tool to promote selective cell-death of ABAs, while not affecting the neuronal lineage.This thesis provides a characterization of a novel and specific genetic tool to target and ablate ABAs, allowing to overcome a main technical impediment concerning the study of astrogliogenesis. Furthermore, for the first time, it provides evidence of the functional relevance of ABAs in the hippocampal DG of the healthy adult brain. We observed that the impact of the specific ablation of ABAs exhibits sex differences. In female mice, we showed that the elimination of this cells impairs motivational self-care behavior. In male animals, we observed that the defects in hippocampal gliogenesis impact cognitive behaviors and play a dual-role in this behavioral domain, leading to impairments in short-term memory, as well as enhanced working memory and cued-conditioning in contextual memory.

Nos mamíferos, o cérebro adulto engloba um conjunto de diferentes formas de plasticidade neuronal que lhe permitem reorganizar-se e adaptar-se de acordo com os estímulos, internos ou externos, a que está constantemente sujeito. Estes mecanismos de plasticidade incluem a citogénese, ou seja, a capacidade de gerar novas células em regiões restritas da arquitetura cerebral, sejam elas neurónios ou células da glia, através de processos designados neuro- e gliogénese, respetivamente. Nos últimos anos, muitos e importantes avanços têm sido feitos na compreensão destes processos no cérebro adulto, no entanto, a maioria dos estudos que abordam este tema focam-se nas células neuronais, por vezes em detrimento das células da glia. Apesar as células da glia serem essenciais para a normal funcionamento do cérebro, muito pouco se sabe acerca dos mecanismos subjacentes à formação e integração funcional destas células. Os astrócitos, que desempenham um papel crucial no suporte à função dos neurónios e são o tipo de célula da glia mais comum, são particularmente negligenciados. Estudos recentes mostram que, em contexto de neuropatologia, a astrogliogénese encontra-se comprometida no hipocampo, uma região associada com a plasticidade funcional e com o controlo do comportamento, e uma das poucas regiões onde novas células são continuamente geradas. Assim, o objetivo desta tese é compreender o impacto funcional dos novos astrócitos, gerados durante a fase adulta (ABAs), no giro dentado do hipocampo (DG), bem como avaliar como o comprometimento da astrogliogenése pode afetar o comportamento. Nesse sentido, foi utilizada uma nova ferramenta genética capaz de seletivamente eliminar os ABAs, não afetando os neurónios.Esta tese inclui uma caracterização desta nova ferramenta, que mostra ser específica para marcar ou eliminar ABAs, permitindo ultrapassar um importante obstáculo técnico até então observado nesta área. Adicionalmente, e pela primeira vez, este trabalho fornece evidências da relevância destas células no DG do cérebro adulto saudável. É observado que a deleção destas células tem impactos distintos em ambos os géneros. No caso das fêmeas, é observado um comprometimento de comportamentos associados ao cuidado pessoal e motivacional. o. Nos machos, estas células aparentam demonstrar um efeito duplo, com o comprometimento da memória a curto prazo, mas também com um melhoramento da memória de trabalho e o condicionamento derivado de estímulos no âmbito da memória contextual.