Co-cristais/sais: Viabilidade da Transposição de Escala

Abstract

Pharmaceutical co-crystals are homogeneous materials in the solid state and composed of two or more different molecules, one of which is the pharmaceutical active ingredient (API), interacting through non-covalent bonds and in a stoichiometric relationship within the same crystalline network. Co-crystallization, as well as salt formation are techniques that allow modifying the physicochemical properties of APIs with the aim of increasing therapeutic efficacy and safety.This work aims to study co-crystals/salts with potential for use in dual therapy and preparation methodologies with viability for possible scale-up. Binary systems consisting of diflunisal and isoniazid; diflunisal and lamotrigine, and lamotrigine and ethosuximide were investigated. Diflunisal is a non-steroidal anti-inflammatory drug that is derived from salicylic acid. Its anti-inflammatory, antipyretic and analgesic properties allow the treatment of rheumatoid arthritis, osteoporosis and strains and sprains. It belongs to BCS class II, having low solubility and high permeability. This drug forms co-crystal with isoniazid, a synthetic derivative of isonicotinic acid and is recurrently used in the treatment of tuberculosis, and a salt with lamotrigine, an antiepileptic from the phenyltriazine class that is indicated for the prevention of focal and generalized seizures in epileptic patients. Lamotrigine forms co crystal with ethosuximide, also an antiepileptic, but intended for the treatment of absence seizures. These three solid forms are considered dual drug forms since all compounds are APIs. The ternary phase diagrams obtained in this work, for the systems consisting of API + co former + ethanol, allow us to find the conditions for producing diflunisal-isoniazide (1:1) co-crystal and the diflunisal-lamotrigine (1:1) salt, via crystallization in solution. Conditions were also established for obtaining these two multicomponent solid forms and also the diflunisal-ethosuximide (1:1) co-crystal using the slurry method.Also noteworthy is the identification and characterization of a new polymorph of the diflunisal-lamotrigine salt (1:1) and the establishment of experimental conditions for obtaining diflunisal polymorph I by crystallization in ethanol.

Os co-cristais farmacêuticos são materiais homogéneos no estado sólido, compostos por duas ou mais moléculas diferentes, sendo uma delas o ativo farmacêutico (API), interagindo por meio de ligações não covalentes e em relação estequiométrica dentro da mesma rede cristalina. A co-cristalização, assim como a formação de sais, são técnicas que permitem modificar as propriedades físico-químicas dos APIs com o objetivo de aumentar a sua eficácia e a sua segurança.Este trabalho tem por objetivo o estudo de co-cristais/sais com potencial para utilização em terapia dual e metodologias de preparação com viabilidade para possível transposição de escala. Investigaram-se os sistemas binários constituídos por diflunisal e isoniazida; diflunisal e lamotrigina, e lamotrigina e etossuximida. O diflunisal é um anti-inflamatório não esteroide derivado do ácido salicílico. As suas propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas permitem o tratamento da artrite reumatoide, osteoporose e distensões e entorses. Pertence à classe II do BCS, pelo que possui baixa solubilidade e alta permeabilidade. Este fármaco forma co-cristal com a isoniazida, um derivado sintético do ácido isonicotínico e bastante utilizado no tratamento da tuberculose, e forma um sal com a lamotrigina, um antiepilético da classe das feniltriazinas, indicado na prevenção de convulsões focais e generalizadas em doentes epiléticos. A lamotrigina forma co-cristal com a etossuximida, também ela um antiepilético, mas destinado ao tratamento de crises de ausência. Estas três formas sólidas são consideradas dual drug forms, uma vez que todos os compostos são APIs.Os diagramas de fases ternários obtidos neste trabalho, para os sistemas constituídos por API + co-formador + etanol, permitem encontrar as condições para a produção de co cristal diflunisal-isoniazida (1:1) e do sal diflunisal-lamotrigina (1:1), via cristalização em solução. Foram também estabelecidas condições para a obtenção destas duas formas sólidas multicomponente e também do co-cristal diflunisal-etossuximida (1:1) usando o método de slurry. De realçar ainda a identificação e caracterização de um novo polimorfo do sal diflunisal lamotrigina (1:1) e o estabelecimento de condições experimentais para a obtenção do polimorfo I de diflunisal por cristalização em etanol.