Diabetes Monogénica

Abstract

A pesquisa bibliográfica foi realizada na base de dados da PubMed, da GeneReviews e da Orphanet. Na mesma, foram usadas as seguintes palavras-chaves: “Maturity-Onset Diabetes of the Young”, “MODY”, “diagnóstico clínico”, “diagnóstico genético”, “HNF1α”, “HNF4α”, “HNF1β”, “PDX1”, “NEUROD1”, “KLF11”, “CEL”, “PAX4”, “INS”, “BLK”, “ABCC8”, “KCNJ11” e “biomarcadores”.A diabetes monogénica é provocada por mutações genéticas que perturbam o normal funcionamento da célula β, sendo responsável por 1-5 % de todos os casos de diabetes. A diabetes MODY é caracterizada por hereditariedade autossómica dominante, início antes dos 25 anos de idade, ausência de autoimunidade das células β e função das células β pancreáticas preservada.Até o momento, foram identificadas mutações, em pelo menos, 14 genes diferentes, entre eles seis genes que codificam proteínas, que correspondem aos subtipos MODY 1-6: fator nuclear hepatocitário 4 alfa (HNF4α), glucoquinase (GCK), fator nuclear hepatocitário 1 alfa (HNF1α), homebox 1 pancreático e duodenal (PDX1), fator nuclear hepatocitário 1 beta (HNF1β) e diferenciação neurogénica 1 (NEUROD1).Torna-se importante suspeitar do diagnóstico de MODY em todos os doentes com diabetes antes dos 25 anos e até aos 30/35 anos de idade que apresentem uma forte história familiar e, que após vários anos do diagnóstico tenham a capacidade secretora de insulina preservada e ausência de risco de cetoacidose. A corroboração da ausência de autoanticorpos pancreáticos, de uma boa resposta às sulfonilureias e de uma resposta mínima à metformina pode aumentar a presunção de MODY. A confirmação só é possível com o teste genético por NGS. Geralmente, a terapêutica com sulfonilureia demonstrou ser eficaz na maior parte dos casos, com a exceção de alguns subtipos que não necessitam de terapêutica farmacológica e outros que necessitam de insulina. No entanto, o MODY ainda é muitas vezes incorretamente classificado como diabetes tipo 1 ou tipo 2 e, desta forma, é necessário o aperfeiçoamento da seleção de doentes que devem ser submetidos a testes genéticos utilizando critérios clínicos, calculadoras de probabilidade e biomarcadores de baixo custo, prontamente disponíveis e validados em várias populações podem ter um impacto positivo na relação custo eficácia do diagnóstico, acompanhamento e tratamento.

The literature search was conducted in the PubMed, GeneReviews and Orphanet databases. The following keywords were used in it: "Maturity-Onset Diabetes of the Young", "MODY", "clinical diagnosis", "genetic diagnosis", "HNF1α", "HNF4α", "HNF1β", "PDX1", "NEUROD1", "KLF11", "CEL", "PAX4", "INS", "BLK", "ABCC8", "KCNJ11" and "biomarkers".Monogenic diabetes is caused by genetic mutations that disrupt normal β-cell function, and accounts for 1-5 % of all diabetes cases. MODY diabetes is characterized by autosomal dominant heredity, onset before age 25 years, absence of β-cell autoimmunity, and preserved pancreatic β-cell function.To date, mutations have been identified, in at least 14 different genes, including six genes encoding proteins, which correspond to MODY 1-6 subtypes: hepatocyte nuclear factor 4 alpha (HNF4α), glucokinase (GCK), hepatocyte nuclear factor 1 alpha (HNF1α), pancreatic and duodenal homebox 1 (PDX1), hepatocyte nuclear factor 1 beta (HNF1β) and neurogenic differentiation 1 (NEUROD1).It becomes important to suspect the diagnosis of MODY in all patients with diabetes before 25 years of age and up to 30/35 years of age who have a strong family history and, after several years of diagnosis have preserved insulin secretory capacity and absence of risk of ketoacidosis. Corroboration of the absence of pancreatic autoantibodies, a good response to sulfonylureas and a minimal response to metformin may increase the presumption of MODY. Confirmation is only possible with genetic testing by NGS. Generally, sulfonylurea therapy has been shown to be effective in most cases, with the exception of some subtypes that do not require pharmacological therapy and others that require insulin. However, MODY is still often incorrectly classified as type 1 or type 2 diabetes, and thus,there is a need for refinement of the selection of patients who should undergo genetic testing using clinical criteria, probability calculators, and low-cost biomarkers, readily available and validated in various populations that can have a positive impact on the cost-effectiveness of diagnosis, follow-up, and treatment.