Biorelevant Setups: An in vitro guide for product development

Abstract

Um dos temas com maior foco na investigação científica dos últimos anos é o desenvolvimento de testes de dissolução com propriedades biorelevantes, refletindo o desafio que a maioria dos produtos farmacêuticos atualmente em desenvolvimento representam, devido à baixa solubilidade, ou a novas abordagens tecnológicas e formas farmacêuticas. Os testes tradicionais de dissolução, realizados em âmbito de controlo de qualidade ou de estudos de estabilidade, são desenvolvidos com o objetivo de se obter uma taxa de dissolução máxima ao longo do tempo, de modo a cumprir especificações e os requisitos compendiais. Como resultado, estes métodos não são necessariamente biorelevantes e a sua aplicação nas fases iniciais do desenvolvimento do medicamento pode ser muito limitada.Para melhorar o poder biopreditivo dos testes de dissolução, são necessários métodos com melhores características biorelevantes. Essas características devem possibilitar o estudo do efeito dos alimentos na solubilização e absorção dos fármacos administrados oralmente, a identificação de problemas de solubilização, e/ou problemas de estabilidade. O uso de dissoluções biorelevantes pode ter um grande impacto no desenvolvimento do produto, apoiando a optimização da formulação do produto final, que é verificada posteriormente em estudos farmacocinéticos.Neste estudo vão ser testados diferentes métodos de dissolução biorelevantes, incluindo modelos que simulam a passagem do medicamento do ambiente gástrico para o intestinal e ainda estudos de permeabilidade. Vão ser aplicados a formas farmacêuticas orais com propriedades desafiantes, como moléculas de classe II e IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS), entre outras. Os resultados obtidos in vitro serão, sempre que possível, correlacionados com resultados de ensaios clínicos, demonstrando a biorrelevância destes métodos. Será ainda proposto um modelo teórico de dissolução/permeação que pretende simular todo o trato gastrointestinal, de modo a prever com sucesso o desempenho in vivo de medicamentos e reduzir o risco de insucesso nos ensaios de bioequivalência.

The development of biorelevant dissolution tests has been a hot topic in research in the latest years, which reflects the challenge that most drug products currently under development represent, due to poor solubility or new technological approaches to dosage forms. Traditional dissolution testing is often used to predict the rate and extent to which a drug is released in vivo, and has an important role during drug development. However, this dissolution method is used in quality control testing, developed to achieve full drug release and to comply with compendial requirements. As a result, release dissolution methods are not necessarily biorelevant and their application in the early stages of product development can be very limited.To improve the biopredictive power of dissolution testing, methods with higher biorelevant characteristics are needed. Applications include the study of food effects on the solubilization and absorption of orally administered drugs, identification of solubility limitations, and/or stability issues. The use of biorelevant setups can also have a great impact on product development, supporting the optimization of dosage form conditions and final product formulation, verified later by pharmacokinetic studies.In this study, different biorelevant dissolution methods and permeability studies were tested, applied to challenging oral dosage forms, and mainly for Biopharmaceutical Classification System (BCS) class II and IV molecules. Models with aqueous biorelevant dissolution media with acidic and basic phases will be applied. To complete these models, dissolution phase changes were developed with permeability evaluation by different methods. Whenever possible, in vitro results were correlated with the results of clinical trials.A theoretical dissolution/permeation method that simulates the entire gastro-intestinal tract were proposed, to successfully predict the in vivo performance of drug products and lower the risk of failure in bioequivalence studies.