Structural connectivity as a potential biomarker in Multiple Sclerosis using MRI

Abstract

A Esclerose Múltipla (EM) é a doença mais comum da matéria branca do sistema nervoso central nos humanos. É caracterizada por lesões onde ocorre desmielinização e por um estado inflamatório permanente; estas condições podem estar acompanhadas de atrofia quer da matéria cinzenta, quer da matéria branca. O gold standard para o diagnóstico e monitorização da EM é a Imagiologia por Ressonância Magnética estrutural (IRM); no entanto, esta é uma técnica à qual faltam sensibilidade e especificidade para a identificação dos processos patológicos em EM. Portanto, técnicas de IRM não convencionais, como a Imagiologia por Ressonância Magnética de Difusão (IRM de difusão) podem ajudar a tentar perceber o que está a acontecer a um nível microestrutural. A Imagiologia por Tensor de Difusão (em inglês, Diffusion-Tensor Imaging, ou DTI) é uma técnica que modela dados de IRM de difusão e que já existe há muitos anos. É amplamente usada quer em modelos de investigação quer na prática clínica, tanto pela sua simplicidade como pela sua facilidade de uso. No entanto, a DTI não apresenta uma especificidade suficiente para permitir a distinção de processos patológicos como desmielinização e perda axonal a um nível microestrutural. Assim, ferramentas inovadoras como a Imagiologia por Dispersão da Orientação e Densidade de Neurites (em inglês, Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging, ou NODDI) foram desenvolvidas para colmatar algumas falhas da DTI. O uso do modelo de NODDI permite a diferenciação entre perda dendrítica e axonal e redução na arborização dendrítica ou aumento dos processos de dispersão, que são mecanismos que integram um único parâmetro em DTI. Esta tese de mestrado pretende investigar diferenças a nível dos vóxeis (voxel-wise) em parâmetros derivados quer de DTI quer de NODDI, em doentes de EM e controlos saudáveis emparelhados demograficamente; para além disto, também foram consideradas médias de métricas de difusão em tecidos de interesse (matéria branca, matéria branca aparentemente normal e lesões, no cérebro) para investigar as diferenças entre grupos. Por fim, foram feitas correlações entre as métricas de DTI e NODDI e testes cognitivos e neuropsicológicos para avaliar o efeito das alterações em métricas de difusão na incapacidade cognitiva e física característica em doentes com EM. A análise voxel-wise em DTI e NODDI mostrou diferenças consideráveis entre doentes e controlos saudáveis; isto também foi visto na análise estatística dos valores médios em tecidos de interesse. Estes resultados suportam a noção de que métricas de difusão estão alteradas, mesmo em fases iniciais de EM, e ajudam a perceber quais os processos patológicos subjacentes à da evolução da doença. Um resultado interessante foi o aumento da densidade de neurites em lesões, que é algo pouco reportado na literatura. Por fim, as correlações entre métricas de difusão e resultados dos testes cognitivos e neuropsicológicos revelaram que tanto os parâmetros obtidos através de DTI como os obtidos a partir de NODDI podem ajudar a explicar a deficiência cognitiva e física em EM. Para concluir, este trabalho ajudou a provar que a IRM de difusão é uma ferramenta valiosa na avaliação da EM, e os resultados aqui apresentados foram um passo na direção da compreensão de como é que as métricas de difusão estão relacionadas quer com a evolução da doença, quer com a incapacidade observada em EM.

Multiple Sclerosis (MS) is the most common white matter (WM) disease. It is characterised by demyelinating lesions, and a permanent inflammatory state; these can be accompanied by both grey and white matter atrophy and neurodegeneration. The gold standard in diagnosing and monitoring MS is the structural Magnetic Resonance Imaging (MRI), which has been proven as a technique that lacks specificity and sensitivity for MS pathological processes. Hence, unconventional MRI techniques such as Diffusion-Weighted Imaging (DWI) can aid in giving clues as to what is happening at a microstructural level. Diffusion Tensor Imaging (DTI) is a technique used to model DWI data that has been around for many years. It is widely used in both research and clinical routine, due to its simplicity and ease of use. However, DTI is not always adequate to analyse this type of data since it does not have enough specificity to distinguish pathological processes such as demyelination and axonal loss at a microstructural level. Consequently, novel tools such as Neurite Orientation Dispersion and Density Imaging (NODDI) have been developed to tackle DTI’s flaws. NODDI allows to distinguish axonal and dendritic loss from reduced dendritic arborisation and increase in sprawling processes, which are mechanisms that are accounted for in a single parameter in DTI. This master thesis attempts to investigate voxel-wise differences in DTI and NODDI-derived parameters, in MS patients and matched healthy controls; average diffusion metrics in tissues of interest (WM, normal appearing WM and lesions of the brain) were also considered, to further assess differences between groups. DTI and NODDI metrics were then correlated with cognitive and neuropsychological tests, in anatomical regions of interest, to evaluate the effect of alterations in diffusion metrics in cognitive and physical disability in MS patients. Both DTI and NODDI voxel-wise analysis showed considerable discrepancies between MS patients and healthy controls; this was also seen in the statistical analysis of mean values in tissues of interest. These results support the notion that diffusion metrics are altered, even in early MS, and help to understand its underlying pathological mechanisms. An intriguing result was the increased average neurite density found in lesions, which, to our knowledge, has only been reported in one study. Finally, correlations between diffusion metrics and cognitive and neuropsychological scores showed that both DTI and NODDI-derived parameters can help to explain cognitive and physical impairment in MS. In conclusion, this work helped to prove that DWI is a valuable tool in the evaluation of MS, and its results gave a few steps into better understanding how diffusion metrics are related to MS evolution and disability.