Síntese e caracterização experimental e computacional de formas sólidas multicomponente do antimalárico artesunato

Abstract

This dissertation aims to investigate the formation of multicomponent solids of the pharmaceutical active artesunate. A combination of experimental and computational methodologies was used, a rich and comprehensive approach since the computational results frequently enable prediction and justification of the formation or non-formation of new multicomponent solid forms by experimental methodologies. Artesunate is a compound of widespread use in the treatment of malaria, particularly in less severe and early cases of the disease. This compound has been the target of several studies aiming at an improvement of its physicochemical properties, specifically an improvement of its aqueous solubility.Several coformers, each with a specific purpose, were used in the synthesis of the new multicomponent solid forms. One coformer was chosen from a dual-therapy perspective (metoclopramide) and several other coformers that would enable the formation of different heterosynthons. In this group are classical co-formers in the investigation of multicomponent solid forms, such as isonicotinamide, nicotinamide, benzamide, 1,2-bis(4-pyridyl)ethane, pyrazine, and caffeine. In this work, three new solid forms of the artesunate compound were synthesized with the coformers metoclopramide, isonicotinamide and 1,2-bis(4-pyridyl)ethane. For the artesunate-metoclopramide system, the synthesis of co-amorphs was achieved in the ratios 1:1, 2:1, and 3:1, the latter stoichiometry being the most promising due to a glass transition at a higher temperature. The formation of the co-amorphs was conducted by mechanochemistry. A co-amorph for the artesunate-isonicotinamide system was also obtained in an equimolar ratio, also synthesized by mechanochemistry. For the artesunate-1,2-bis(4-pyridyl)ethane system, the formation of a co-crystal in a 2:1 ratio is confirmed, both by mechanochemistry and crystallization in ethyl ether. All these experimental results are in agreement with the results obtained computationally, and a negative binding energy value between the homoaggregates of the pure compounds and the constructed heteroaggregates was found for all these systems. This negative value obtained for all these systems allows us to conclude that their association is thermodynamically favorable.With the remaining co-formers, nicotinamide, benzamide, pyrazine, and caffeine, only a physical mixture of the starting compounds was obtained. This lack of association of the compounds was correctly predicted by the computational calculations, as small binding energy values were found for these systems, which predicted that their association would be difficult.Optimization of the molecular aggregates by DFT methods and analysis of their non-covalent interactions (NCI) made it possible to rationalize their structures and intermolecular stabilization factors.All solid forms investigated in this dissertation were characterized by complementary experimental techniques, specifically by attenuated total reflectance Fourier transform infrared spectroscopy (ATR-FTIR), differential scanning calorimetry (DSC), and powder X-ray diffraction (XRPD).

Esta dissertação teve como principal objetivo a investigação da formação de sólidos multicomponente do ativo farmacêutico artesunato. Para alcançar este objetivo, foi aplicada uma combinação de metodologias experimentais e computacionais, uma abordagem rica e completa uma vez que os resultados obtidos computacionalmente permitem, muitas vezes, prever e justificar a formação ou não de novas formas sólidas multicomponente por metodologias experimentais. O artesunato é um composto de utilização generalizada no tratamento da malária, particularmente em casos menos graves e iniciais da doença. Este composto tem sido alvo de diversos estudos que visam uma melhoria das suas propriedades físico-químicas, nomeadamente uma melhoria da sua solubilidade aquosa.Diversos co-formadores, cada um com um objetivo específico foram usados na síntese das novas formas sólidas multicomponente. Foi escolhido um co-formador numa perspetiva de terapia dual (metoclopramida) e vários co-formadores que possibilitassem a formação de diferentes heterosintões. Neste grupo encontram-se co-formadores clássicos na investigação de formas sólidas multicomponente, nomeadamente a isonicotinamida, a nicotinamida, a benzamida, o 1,2-bis(4-piridil)etano, a pirazina e a cafeína. Neste trabalho foram sintetizadas três novas formas sólidas do composto artesunato com os co-formadores metoclopramida, isonicotinamida e 1,2-bis(4-piridil)etano. Para o sistema artesunato-metoclopramida conseguiu-se a síntese de co-amorfos nas proporções 1:1, 2:1 e 3:1, sendo esta última estequiometria a mais promissora devido a uma transição vítrea a temperatura mais elevada. A formação dos co-amorfos foi conduzida por mecanoquímica. Foi também obtido um co-amorfo para o sistema artesunato-isonicotinamida, numa proporção equimolar, igualmente sintetizado por mecanoquímica. Para o sistema artesunato-1,2-bis(4-piridil)etano confirma-se a formação de um co-cristal na proporção 2:1, quer por mecanoquímica quer por cristalização em éter etílico. Todos estes resultados experimentais estão em concordância com os resultados obtidos computacionalmente, tendo-se verificado para todos estes sistemas um valor de energia de ligação negativo entre os homoagregados dos compostos puros e os heteroagregados construídos. Este valor negativo obtido para todos estes sistema permite concluir que a sua associação é termodinamicamente favorável.Com os restantes co-formadores, nomeadamente a nicotinamida, a benzamida, a pirazina e a cafeína, obteve-se apenas uma mistura física dos compostos de partida. Esta ausência de associação dos compostos foi corretamente prevista pelos cálculos computacionais, tendo-se verificado para estes sistemas valores de energia de ligação pequenos, o que permitia prever que a sua associação seria difícil.A otimização dos agregados moleculares por métodos DFT e a análise das suas interações não-covalentes possibilitou a racionalização das suas estruturas e dos fatores de estabilização intermolecular.Todas as formas sólidas investigadas nesta dissertação foram caracterizadas por técnicas experimentais complementares, nomeadamente por espectroscopia de infravermelho por refletância total atenuada com transformada de Fourier (ATR-FTIR), calorimetria diferencial de varrimento (DSC) e difração de raios-X de pó (XRPD).