Cobalamin C Deficiency - Experience of a Reference Center of Hereditary Metabolism Diseases

Abstract

The cobalamin C deficiency (CblCD) is the most common inborn error of the cobalamin metabolism. It is characterized by inability to convert dietary vitamin B12 into the coenzymes adenosylcobalamin and methylcobalamin, in cell. The former is crucial for the activity of methylmalonyl CoA mutase and the later for methionine synthase. Their deficit leads to accumulation of methylmalonic acid (MMA) and homocysteine, respectively. They have a toxic effect in various systems, including the nervous system and eye. Besides these products, disease can be detected by an increase of propionylcarnitine and diagnosed by identification of biallelic pathogenic variants in the MMACHC gene. Treatment consists in a combination of vitamin B12 and betaine. The benefits of folic acid supplementation and protein restricted diet are limited. Despite therapy, prognosis is poor, especially in the early onset phenotype.The goals of the present work were to describe the clinical presentation, diagnosis, treatment and disease progression of children (less than 18 years old) with an established diagnosis of CblCD, followed at Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo do Centro Hospitalar Universitário de Coimbra, between 2002 and 2021 (20 years).In the defined period, CblCD was diagnosed in five children, one of them presented symptoms before birth, while the other four were diagnosed by the Programa Nacional de Rastreio Neonatal. All presented the same mutation, (c.271dupA), in MMACHC gene.All the patients of our cohort presented clinic in the first weeks of life. The first manifestation of the disease was hypotonia in all patients. Some of them, also presented feeding difficulties, metabolic acidosis and seizures. With increasing age, all manifested ophthalmological and neurological features and three presented cardiovascular manifestations. All children presented global development delay, which is very common in this disorder. One child presented concomitant Type 1 Diabetes Mellitus, which to our knowledge, this association had never been reported. Two children have died. No correlation was found between MMA levels and date of onset or severity of the clinical manifestations. Methionine and homocysteine levels at presentation did not correlate with clinical severity. In spite of early treatment normal amino acids levels were never achieved, except for methionine.The current base of CblCD treatment is hydroxocobalamin and betaine. Folic acid and oral metronidazole were also used, despite the fact that their effectivity in CblCD is not consensual.Although the disease has progressed in all cases, the three living patients remain apparently stable. The youngest has a significant global development delay/intellectual disability. The others, who attend regular school with good performance, although needing visual aids, live a close to normal life.

A deficiência de cobalamina C (CblCD) é a doença congénita mais frequente do metabolismo da cobalamina. Caracteriza-se pela incapacidade de converter vitamina B12 da dieta em coenzimas, adenosilcobalamina e metilcobalamina, nas células. Estas são cruciais para a atividade da metilmalonil CoA mutase e da metionina sintase, respetivamente. O seu défice induz acumulação de ácido metilmalónico (AMM) e homocisteína, respetivamente. Os produtos acumulados são tóxicos para o organismo, nomeadamente, para o sistema nervoso e ocular. Para além destes metabolitos, a doença pode ser suspeitada por um aumento de propionilcarnitina e confirmada pela identificação das variantes patogénicas bi-alélicas no gene MMACHC. O tratamento consiste numa combinação de vitamina B12 e betaína. A suplementação com ácido fólico e a restrição proteica dietética apresentam benefícios limitados. Apesar da terapia, o prognóstico é reservado, especialmente no fenótipo de início precoce.Os objetivos deste trabalho foram descrever a apresentação clínica, o diagnóstico, o tratamento e a progressão da doença nas crianças (idade inferior a 18 anos) com o diagnóstico de CblCD, seguidas no Centro de Referência de Doenças Hereditárias do Metabolismo do Centro Hospitalar Universitário de Coimbra, entre 2002 e 2021 (20 anos). No período definido, a CblCD foi diagnosticada em cinco crianças, uma delas apresentou sintomas antes do nascimento, enquanto as restantes quatro foram diagnosticadas pelo Programa Nacional de Rastreio Neonatal. Todas apresentaram a mesma mutação (c.271dupA), no gene MMACHC. Todos os pacientes da nossa coorte apresentaram manifestações clínicas na primeira semana de vida. A primeira manifestação da doença foi a hipotonia em todas as crianças. Alguns deles, apresentaram, concomitantemente, dificuldade de alimentação, acidose metabólica e convulsões. Ao longo do tempo, todos apresentaram manifestações oftalmológicas e neurológicas e três delas tiveram manifestações cardiovasculares. Todos os pacientes apresentaram atraso global de desenvolvimento, uma manifestação muito comum nesta doença. Uma das crianças apresentou concomitantemente Diabetes Mellitus Tipo 1, que à luz no nosso conhecimento, nunca tinha sido associada como manifestação desta patologia. Duas das crianças morreram.Não foi encontrada uma correlação entre os níveis de AMM e o início ou severidade das manifestações clínicas. Os níveis de metionina e de homocisteína, ao diagnóstico, não aparentam correlação com a severidade das manifestações clínicas. Apesar do início precoce do tratamento, os níveis dos aminoácidos nunca normalizaram, à exceção da metionina.O tratamento atual da CblCD assenta em hidroxicobalamina e betaína. O ácido fólico e o metronidazol oral também são utilizados, apesar da sua eficácia na CblCD não serem consensuais.Apesar da doença ter progredido em todos os casos, os três pacientes vivos permanecem, aparentemente, estáveis. O mais novo apresenta atraso global do desenvolvimento/ défice cognitivo. Os outros, que frequentam o ensino regular com bom desempenho, apesar das adaptações visuais, vivem uma vida aproximadamente normal.