Aetiopathogenesis of Recurrent implantation failure after assisted reproductive techniques

Abstract

O principal obstáculo do processo reprodutivo é a implantação embrionária. A falência recorrente da implantação (RIF) é definida como a incapacidade de engravidar após a transferência de pelo menos 4 embriões de boa qualidade transferidos em pelo menos 3 ciclos de fertilização in vitro em mulheres com menos de 40 anos. No entanto, esta definição não é consensual. Apesar dos progressos nas técnicas de reprodução medicamente assistida, cerca de 15% dos casais submetidos a fertilização in vitro são diagnosticados com RIF.A etiopatogenia da RIF ainda não está totalmente esclarecida. Este artigo tem por objetivo sistematizar os dados existentes sobre as possíveis causas e mecanismos subjacentes sob a forma de revisão bibliográfica. A pesquisa bibliográfica sistemática foi realizada na base de dados Pubmed e os artigos mais relevantes para o nosso objetivo foram selecionados. Os critérios de seleção incluíam artigos publicados entre 2011 e setembro de 2021, escritos em Inglês ou Português. Um total de 221 resultados foi obtido. Após análise, foram incluídos 74 artigos cuja informação foi organizada em subtemas.Múltiplas causas podem estar na origem da RIF. Alguns fatores de risco maternos, tais como idade materna avançada, índice de massa corporal aumentado, tabagismo, stress e hábitos de sono, predispõem para a sua ocorrência. Fatores masculinos podem também influenciar a implantação embrionária incluindo tabagismo, infeções genitais, quimioterapia ou radioterapia. Os fatores embrionários dizem respeito sobretudo a aneuploidia, níveis diminuídos de DNA mitocondrial e à fase de desenvolvimento do embrião aquando da transferência. Fatores uterinos incluem anomalias anatómicas, endometrite crónica e endometriose. Além disto, o microbioma vaginal pode alterar o metaboloma do endométrio, prejudicando a implantação embrionária. A recetividade do endométrio pode também ser alterada por fatores imunológicos, genéticos ou por alteração da expressão de moléculas. O meio imunológico do endométrio ainda não está totalmente descrito, mas descobriu-se que o endométrio de mulheres com RIF apresenta elevação da relação Th1/Th2, alteração da quantidade de células natural killer e diminuição da atividade dos linfócitos T reguladores. Os fatores genéticos referem-se a polimorfismos de genes essenciais para a imunotolerância, proliferação celular, remodelling vascular e angiogénese, e de genes codificadores de RNAs não codificantes. Por fim, moléculas de adesão, metaloproteinases e múltiplas citocinas podem estar alteradas no endométrio destas mulheres. Condições trombofílicas podem ser um fator de risco para a RIF, mas este continua a ser um assunto controverso.O esclarecimento da etiopatogenia da RIF é fundamental para a prática clínica. Isto permitiria a identificação de potenciais biomarcadores e de fatores de prognóstico, bem como o desenvolvimento de métodos complementares de diagnóstico direcionados. Além disto, permitiria também o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas. Assim sendo, novos estudos randomizados com grandes amostras populacionais são necessários de modo a melhor esclarecer a etiologia da RIF e os mecanismos específicos a ela associados.

Embryo implantation represents the major obstacle to reproductive process. Recurrent implantation failure (RIF) is defined as the incapacity to conceive after transfer of at least four good-quality embryos in a minimum of three fresh or frozen cycles in women younger than 40 years old. However, there is lack of homogeneity regarding this definition. Despite progresses in assisted reproductive techniques, about 15% of infertile couples undergoing in vitro fertilisation will struggle with RIF.Pathogenesis of RIF still needs better understanding. The purpose of this review is to systematise the existing data about possible causes and mechanisms behind it. Pubmed database was systematically searched and relevant articles for our goal were selected. Selection criteria included studies wrote in English or Portuguese published between 2011 and September 2021. A total of 221 articles were obtained. After analysis, 74 articles were included and organized in sections. Multiple different causes can underlie RIF. There are maternal risk factors that predispose to it, including advanced maternal age, body mass index, smoking, stress and sleep habits. On the other side, male factors can also influence embryo implantation such as smoking, genital infections, chemotherapy or radiotherapy, among other factors. Embryo factors are especially related to aneuploidy, decreased levels of mitochondrial DNA and development stage in the moment of transfer. Uterine factors include anatomical anomalies, chronic endometritis, and endometriosis. Besides, vaginal microbiota might alter endometrial metabolome impairing embryo implantation. Endometrial receptivity might be altered due to immunological factors, genetic factors, and altered molecule expression. Endometrial immune milieu is not fully described but RIF endometrium has been found to have increased Th1/Th2 ratio, altered percentage of natural killer cells and decreased activity of T regulatory cells. Genetic factors refer to polymorphisms of genes crucial for immunotolerance, cell proliferation, vascular remodelling and angiogenesis, and genes that code non-coding RNAs. Lastly, adhesion molecules, metalloproteinases and multiple cytokines are some of the molecules that can be altered in the endometrium of a woman suffering from RIF. Thrombophilia might be a risk factor for RIF, but this is still a controversial issue.RIF’s aetiopathogenesis establishment is fundamental to clinical practice. This allows the identification of potential biomarkers and prognosis factors, and the development of directed complementary diagnostic methods. Furthermore, the development of new therapeutic approaches relies on the comprehension of aetiopathogenesis. Therefore, to better understand this pathology and the specific mechanisms behind it, further, larger and randomized controlled trials are needed.