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Title: Influence of reactive oxygen species and glutamate on the cytotoxicity of cultured retinal cells : a model of neuronal ischaemia
Other Titles: Efeito das espécies reactivas de oxigénio e do glutamato na citotoxicidade das células da retina em cultura: um modelo de isquémia neuronal
Authors: Rego, Ana Cristina Carvalho 
Orientador: Oliveira, Catarina Isabel Neno Resende de
Keywords: Biologia celular
Issue Date: 21-Jan-1999
Citation: REGO, Ana Cristina Carvalho - Influence of reactive oxygen species and glutamate on the cytotoxicity of cultured retinal cells : a model of neuronal ischaemia. Coimbra, 1998.
Abstract: As alterações neuropatológicas associadas à isquémia cerebral são caracterizadas por uma sequência de eventos celulares que resultam do decréscimo do fluxo de oxigénio e de glicose e conduzem à morte celular. A cascata isquémica envolve alterações ao nível do metabolismo energético, da libertação de neurotransmissores excitatórios, tais como o glutamato, da regulação da homeostase intracelular do cálcio e da formação de espécies reactivas de oxigénio, altamente lesivas particularmente após reperfusão. As estratégias terapêuticas utilizadas na reversão da lesão isquémica têm o seu efeito durante um período de tempo pós-isquémico denominado por janela terapêutica. Deste modo, nesta Dissertação pretendeu-se obter um melhor conhecimento àcerca dos mecanismos associados à disfunção celular após isquémia, de modo a possibilitar a utilização de agentes protectores que permitam prevenir ou mesmo reverter o processo lesivo das células. A disfunção do metabolismo energético constitui um dos processos celulares inicialmente alterados após isquémia, o que sugeriu a utilização experimental de fármacos inibidores do processo glicolítico e/ou da função mitocondrial em culturas primárias da retina, de modo a mimetizar, in vitro, condições de isquémia neuronal. Os resultados experimentais apresentados nesta Dissertação sugerem que a resposta a agressões celulares, tais como o stress oxidativo, o stress metabólico e a excitotoxicidade induzida pelo glutamato durante isquémia neuronal envolve a ocorrência de uma multiplicidade de eventos intracelulares, culminando na morte celular por necrose. Conclui-se que a actividade mitocondrial representa um papel importante na progressão da injúria celular após isquémia. Embora os processos pelos quais as células neuronais decidem entre a vida ou a morte não estejam ainda inteiramente esclarecidos, o conhecimento detalhado dos mecanismos responsáveis pelo aumento da lesão celular, durante e após isquémia, poderá ajudar a encontrar, num futuro próximo, novas e eficientes estratégias terapêuticas.
The sequence of intracellular events leading to neuronal cell death after ischaemia, named the ischaemic cascade, result from a decrease in oxygen and glucose supply and involve severe pertubations in energy and substrate metabolism, a massive increase in the extracellular concentration of excitatory amino acid neurotransmitters, particularly glutamate, derangements of the calcium homeostasis and the generation of reactive oxygen species, specially upon reperfusion. Some of the therapeutic strategies for cell protection can rescue ischaemic cells from injury if applied during a period of time termed the therapeutic window. Therefore, an accurate evaluation of the intracellular mechanisms involved in cell death will allow the use of protective agents that can prevent or even revert cell damage after ischaemia. Because one of the primary events associated with ischaemia situations involves cellular energy deprivation, in this Thesis, in vitro conditions were simulated by pharmacologically inhibiting the energy production in primary cultures of retinal cells, in the presence of glycolytic and mitochondrial inhibitors, to induce chemical ischaemia. Experimental data support the occurrence of multiple intracellular events in response to oxidative stress, metabolic stress and glutamate excitotoxicity, generally related to the ischaemic damage. It is concluded that the regulation of mitoochondrial function after glutamate exposure is determinant in the progression of cell injury after neuronal ischaemia. Although the processes through which the cells decide between life and death are far from being completely understood, the elucidation of some of the mechanisms by which cell damage is enhanced, during and following ischaemia, may help to search for new and more efficient therapeutics in the near future.
Description: Tese de doutoramento em Biologia (Biologia Celular) apresentada à Fac. de Ciências e Tecnologia de Coimbra
URI: http://hdl.handle.net/10316/10180
Rights: embargoedAccess
Appears in Collections:FCTUC Ciências da Vida - Teses de Doutoramento

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