Reações de Michael Assimétricas - Estudos Sintéticos e Computacionais

Abstract

As tiazolidinas são heterociclos de cinco membros que possuem as funções amina e tioéter e apresentam aplicações importantes em diversas áreas, nomeadamente, como ligandos quirais em reações de catálise enantiosseletiva. Estas unidades estão presentes em vários compostos naturais e bioativos, e são empregues na área da saúde, devido às propriedades farmacológicas conferidas pela presença do núcleo tiazolidínico. A versatilidade desta classe de compostos deu o mote para este trabalho que teve como objetivos a síntese e análise de tiazolidinas e a sua utilização em reações de Michael enantiosseletivas. Adicionalmente, pretendia-se estudar o mecanismo destas reações recorrendo a cálculos de estrutura eletrónica com o intuito de explicar e prever a enantiosseletividade.Uma primeira fase do trabalho centrou-se na síntese de uma variedade de tiazolidinas. Escolhemos como reagentes de partida, compostos naturais quirais disponíveis, a L-cisteína e o hidrocloreto do seu éster metílico e, por condensação com diversos aldeídos obtivemos um conjunto de ligandos tiazolidínicos com diferentes substituintes em C2.Numa segunda fase do nosso trabalho, os ligandos sintetizados foram ensaiados em reações de Michael assimétricas de ZnEt2 a chalconas, utilizando Ni(acac)2 como complexo precursor. Utilizando a (E)-1,3-difenil-2-propen-1-ona como substrato modelo, e as tiazolidinas derivadas do hidrocloreto do éster metílico da L-cisteína, ensaiámos a reação em tolueno e ciclo-hexano, solventes habitualmente referidos na literatura, e verificámos que havia conversões completas nos dois, embora os excessos enantioméricos, ee, fossem mais elevados em tolueno. De um modo geral obtiveram-se valores de ee baixos, tendo o mais elevado sido de 23 %. Os resultados obtidos permitiram tirar algumas conclusões acerca da influência, reatividade e seletividade, em função dos diferentes substituintes presentes na posição 2 do anel tiazolidínico. Um ligando com o grupo carboxilo em C4 derivado da L-cisteína foi também preparado e ensaiado na reação de Michael. A conversão observada foi completa, tendo-se, contudo, formado o produto racémico. Procedeu-se à alteração de algumas condições de reação, nomeadamente, temperatura de reação, e testaram-se outros nucleófilos, para além de ZnEt2, na presença e ausência de aditivos. Com as condições otimizadas, realizou-se a reação de Michael com outros substratos, para avaliar a abrangência do processo e poder concluir quanto à influência da estrutura dos substratos no resultado da reação. Verificámos que os produtos se formaram sempre com excesso do enantiómero R e que um menor impedimento estéreo no substrato, próximo do local de reação, parece favorecer uma maior seletividade.Do ponto de vista computacional, a otimização ao nível DFT das estruturas dos pré-estados de transição de um sistema catalítico tomado como sistema modelo, mostrou uma maior estabilidade dos complexos precursores da formação do enantiómero R em concordância com os dados obtidos experimentalmente.

Thiazolidines are five-membered heterocycles that have amine and thioether functions and have importante applications in areas, namely, as chiral ligands in enantioselective catalysis reactions. These units are presente in several natural and bioactive compounds, and are used in the health area, due to the pharmacological properties conferred by the presence of the thiazolidine nucleus. The versatility of this class of compounds set the tone for this work, which aimed at the synthesis and analysis of thiazolidines and their use in enantioselective Michael reactions. Additionally, we intended to study the mechanism of these reactions using electronic structure calculations in order to explain and predict enantioselectivity.A first phase of the work focused on the synthesis of a variety of thiazolidines. We chose as starting reagents, natural chiral compounds available, L-cysteine and the hydrochloride of its methyl ester and, by condensation with different aldehydes, we obtained a set of thiazolidine ligands with different substituents at C2.In a second phase of our work, the synthesized ligands were tested in asymmetric Michael reactions of ZnEt2 to chalcones, using Ni(acac)2 as precursor complex. Using (E)-1,3-diphenyl-2-propen-1-one as a model substrate, and the thiazolidines derived from L-cysteine methyl ester hydrochloride, we tested the reaction in toluene and cyclohexane, commonly referred solvents in the literature, and we found that there were complete conversions in both, although the enantiomeric excesses, ee, were higher in toluene. In general, low ee values were obtained, the highest being 23 %. The results obtained allowed us to draw some conclusions about the influence, reactivity and selectivity, depending on the different substituents presente in the 2-position of the thiazolidine ring. A ligand with the C4 carboxyl group derived from L-cysteine was also prepared and tested in the Michael reaction. The observed conversion was complete, however, the racemic product was formed. Some reaction conditions were changed, namely reaction temperature, and other nucleophiles were tested, in addition to ZnEt2, in the presence and absence of additives.With the optimized conditions, the Michael reaction was carried out with other substrates, to evaluate the scope of the process and to be able to conclude about the influence of the structure of the substrates on the reaction result. We found that the products were always formed with an excess of the R enantiomer and that a lower steric hindrance in the substrate, close to the reaction site, seems to favor greater selectivity.From the computacional point of view, the optimization at the DFT level of the structures of the pre-transition states of a catalytic system taken as a model system, showed a greater stability of the precursor complexes of the formation of the R enantiomer, in agreement with the data obtained experimentally.