Silica-Polymer Hybrid Nanosystems to Mediate Combined Antitumor Strategies

Abstract

O cancro do fígado, do qual o carcinoma hepatocelular (CHC) constitui a maioria dos casos, é uma das principais causas de mortes relacionadas com o cancro a nível mundial. Apesar de todos os avanços, o prognóstico para os doentes com CHC avançado continua a ser pobre e as terapias actuais enfrentam vários efeitos secundários devido à falta de especificidade. A nanotecnologia oferece uma estratégia promissora para combater estas limitações, uma vez que apresenta uma variedade de sistemas capazes de serem ajustados para a entrega selectiva de agentes terapêuticos, promovendo uma redução dos efeitos secundários e um aumento da eficácia terapêutica. Entre as opções, as nanopartículas mesoporosas de sílica (MSN) têm vindo a receber atenção, devido às suas vantagens únicas, tais como a capacidade de transportar mais do que um agente terapêutico. Assim, este trabalho visou desenvolver um nanosistema híbrido, baseado em nanopartículas mesoporosas de sílica e um copolímero glicosilado, capaz de entrega dirigida a células de CHC através de ligação ao receptor de asialoglicoproteínas (ASGPR), um receptor expresso em células HCC avançadas que reconhece os resíduos de galactose; e avaliar o potencial deste nanosistema para mediar uma estratégia combinada de administração de drogas e genes que combina epirubicina e a terapia de gene suicida da timidina quinase do vírus Herpes simplex /ganciclovir (HSV-tk/GCV). Primeiro, as MSN foram sintetizadas e modificadas com (3-Aminopropil)trietoxissilano (APTES) para exibir cargas positivas à superfície para mediar a complexação com o material genético. As MSN amino-modificadas foram carregadas com epirubicina, mostrando uma elevada capacidade de carga. Após determinar a melhor formulação para o aumento da transfecção, os nanosistemas híbridos contendo ambos os agentes terapêuticos foram preparados e o efeito antitumoral da estratégia recentemente desenvolvida foi avaliado na linha celular HuH7. A terapia combinada foi capaz de alcançar um pequeno efeito aditivo. Em última análise, os resultados apontam para o desenvolvimento de um nanossistema para entrega simultânea de fármaco e material genético bem sucedido.

Liver cancer, of which hepatocellular carcinoma (HCC) makes up the majority of cases, is one of the leading causes of cancer-related deaths worldwide. Despite all the recent advancements, the prognostic for patients with advanced HCC remains poor and the current therapies face several side effects due to lack of specificity. Nanotechnology offers a promising strategy to fight these limitations, as it presents a variety of systems capable of being adjusted for selective targeting and delivery of therapeutic agents, promoting a reduction of side effects and an increase in therapeutic efficacy. Amongst them, mesoporous silica nanoparticles (MSN) have been getting attention, due to their unique advantages, such as the capability to carry more than one therapeutic agent. Thus, this work aimed to develop a hybrid nanosystem, based on mesoporous silica nanoparticles and a glycosylated copolymer, capable of targeted delivery to HCC cells by interaction with the asialoglycoprotein receptor (ASGPR), a receptor expressed in advanced HCC cells that recognizes galactose residues; and to evaluate the potential of this nanosystem to mediate a combined drug and gene delivery strategy involving epirubicin and the Herpes simplex virus thymidine kinase/ganciclovir (HSV-tk/GCV) suicide gene therapy. First, the MSN were synthesized and modified with (3-Aminopropyl)triethoxysilane (APTES) to display positive surface charges to mediate complexation with the genetic material. The amino-modified MSN were loaded with epirubicin, showing a high loading capacity. After finding the best formulation for increased transfection, the hybrid nanosystems containing both therapeutic agents were prepared and the antitumoral effect of the newly developed strategy was evaluated in the HuH7 cell line. The combined therapy was able to achieve a small additive effect. Ultimately, the results point for the development of a successful dual drug and gene carrier.