Monitorização Farmacocinética da Clozapina em Doentes com Esquizofrenia Resistente ao Tratamento

Abstract

Antipsychotic drugs have changed the pharmacotherapy against schizophrenia. Nonetheless, approximately 30% of the patients develop treatment-resistant schizophrenia, which occurs when the patient does not respond to two antipsychotics, and, at least one of the antipsychotic drug is from second generation.Clozapine (CLZ) was the first atypical antipsychotic to be developed, outstanding for its scarce extrapyramidal effects and late dyskinesia, as well as negligible effects on prolactin levels. These advantages, together with its proven efficacy, make CLZ the first-line choice against treatment-resistant schizophrenia. However, CLZ develops severe adverse reactions, which require strict monitoring of its serum concentrations and hematological parameters. This is the main cause of the high discontinuation rates and delay in treatment onset. Moreover, about 30% of the patients, named ultra-resistant, do not respond to CLZ treatment. In this context, it is essential to identify the intra- and inter-individual characteristics that underlie the lack of therapeutic response in some patients and how they can explain the considerable variability in serum concentrations observed in patients taking the same CLZ dose. These questions need to be answered in order to improve the safety and efficacy of the therapy. The main goal of the present study was to identify the factors responsible for the variability of pharmacological response to CLZ. Specifically, the impact of independent variables (gender, age, weight, smoking habits and concomitant drugs) on dependent variables, namely dose, serum concentration of CLZ and norclozapine (NCLZ) and metabolic ratios, was herein assessed.The present retrospective study enrolled 59 patients diagnosed with drug-resistant schizophrenia followed at the Treatment-Resistant Schizophrenia Unit of the Coimbra Hospital and University Center. All patients were under treatment with CLZ and had at least one serum CLZ concentration recorded between January 2017 and October 2019. About 62% of concentrations analyzed were subtherapeutic. With the exception of gender, the variables age, weight, smoking habits and coadministration of cytochrome P450 (CYP) inhibitors proved to trigger statistically significant differences in serum CLZ concentrations (p<0.05). Using the multiple linear regression model, dose, weight, smoking habits and the co-administration of CYP inhibitors, only explained about 32% of the observed CLZ serum concentrations. Two models of drug individualization were herein investigated to assess their relative and absolute predictive capacity, as well as their corresponding clinical acceptability, regarding the ability to predict the serum concentrations of CLZ. The results proved that none of the models was suitable to be applied in tested population, since the incidence of unacceptable errors was greater than 50%.In conclusion, therapeutic monitoring of CLZ must be performed more frequently, as well as new pharmacokinetic models must be developed/validated to optimize drug dose regimens and promote the safety and effectiveness of CLZ.

Os fármacos antipsicóticos revolucionaram a abordagem terapêutica da esquizofrenia. Contudo cerca de 30% dos doentes desenvolvem esquizofrenia resistente ao tratamento, a qual ocorre quando há ineficácia comprovada de dois antipsicóticos, sendo, pelo menos um deles, de segunda geração.A clozapina (CLZ) foi o primeiro antipsicótico atípico a ser desenvolvido, destacando-se por não desencadear efeitos extrapiramidais significativos, não aumentar os níveis de prolactina e não induzir discinesia tardia. Estas vantagens, associadas à sua comprovada eficácia, tornam a CLZ um fármaco de primeira linha na esquizofrenia resistente ao tratamento. Ainda assim, a CLZ apresenta um perfil de reações adversas graves, o qual implica a monitorização das suas concentrações séricas e parâmetros hematológicos. Esta rigorosa monitorização é a principal causa das elevadas taxas de descontinuação e pelo atraso no início da terapêutica. Para além disso, cerca de 30% dos doentes não respondem ao tratamento com CLZ, sendo designados de ultrarresistentes. Neste contexto, torna-se fundamental conhecer as características intra- e interindividuais responsáveis pela ausência de resposta terapêutica em alguns doentes e a forma como explicam a grande variabilidade das concentrações séricas observadas em doentes que tomam a mesma dose de fármaco. O objetivo principal do presente trabalho consistiu em identificar os fatores potencialmente envolvidos na variabilidade da resposta farmacológica à CLZ. Para tal, avaliou-se o impacto das variáveis independentes (género, idade, peso, hábitos tabágicos e medicação concomitante) nas variáveis dependentes, nomeadamente dose, concentração sérica da CLZ e norclozapina (NCLZ), e rácios metabólicos da CLZ.Tratou-se de um estudo retrospetivo, o qual incluiu 59 doentes com esquizofrenia farmacorresistente seguidos na unidade de Esquizofrenia Resistente ao Tratamento do Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra. Todos se encontravam a fazer tratamento com CLZ e apresentavam, pelo menos, um doseamento sérico de CLZ registado entre janeiro de 2017 e outubro de 2019. Cerca de 62% dos doseamentos analisados correspondiam a concentrações subterapêuticas.Com exceção do género, as variáveis idade, peso, hábitos tabágicos e comedicação de fármacos inibidores do citocromo P450 (CYP) demonstraram ser fatores responsáveis por diferenças estatisticamente significativas entre as concentrações séricas da CLZ (p<0,05). Através do modelo de regressão linear múltiplo, a dose, peso, hábitos tabágicos e presença/ausência de inibidores do CYP justificaram, em conjunto, apenas cerca de 32% das concentrações séricas observadas. Foram ainda aplicados dois modelos de individualização posológica aos doentes em estudo, com o objetivo de avaliar a capacidade preditiva relativa e absoluta de cada modelo, bem como a sua respetiva aceitabilidade clínica, para estimar as concentrações séricas de CLZ na população em estudo. Os resultados provaram que nenhum dos modelos era suficientemente adequado para ser aplicado na população em análise, dado a percentagem de erros inaceitáveis ser superior a 50%.Perante os resultados obtidos, torna-se evidente que é fundamental aumentar a frequência da monitorização terapêutica da CLZ e desenvolver/validar novos modelos farmacocinéticos que permitam otimizar os processos de individualização posológica, promovendo a segurança e efetividade da CLZ.